伏立治曲霉球9月，病灶缩丁点；停药5月球疯张，咋办？
2019-05-26 李冰、金文婷、马玉燕 SIFIC感染官微
2017年06月出现咳嗽黄痰、少量咯血伴低热（体温不详）。06-28胸部平扫CT：右肺上叶曲霉球；左肺上叶炎症。
一、病史简介
女性，70岁，上海人，2018-12-29入中山医院感染病科
主诉：反复咳嗽咳痰伴咯血1年余。
现病史：
2017年06月出现咳嗽黄痰、少量咯血伴低热（体温不详）。06-28胸部平扫CT：右肺上叶曲霉球；左肺上叶炎症。WBC 9.6*10^9/L，N 73.6%，ESR 83mm/h，CRP 37.3mg/L，PCT 0.07ng/ml，CEA 1.80ng/ml，痰涂片找抗酸杆菌（-）。07-03予哌拉西林他唑巴坦+左氧氟沙星抗感染。07-05胸部增强CT：右上叶空洞考虑曲霉球，左肺上叶前段病灶较前片无明显变化。07-11气管镜检查，见气管管腔内血性分泌物，左上叶开口疑似血性分泌物涌出，右上叶开口通畅；未行TBLB；BALF曲霉抗原：(+)；冲洗液涂片未见恶性肿瘤细胞。
2017-07-13起予抗真菌治疗，口服伏立康唑200mg q12h，用药2-3天后体温转平，咳嗽咳痰好转，未再咯血。之后一直规律服用伏立康唑，2017年12月30日胸部CT示左上肺病灶基本吸收，右肺病灶略缩小。2018-04-02复查胸部CT右肺病灶未见进一步吸收，故停抗真菌治疗。2018-05-16复查胸部CT病灶04月基本相仿。
2018年12月再次出现咳嗽伴少量咯血，12-12随访胸部增强CT：右肺尖见一47mm*41mm不规则软组织影，增强呈不均匀强化，边界清，边缘见分叶，密度尚均匀；右肺中叶见一直径0.3cm磨玻璃密度结节；两肺散在斑片、条索影。WBC 9.7*10^9/L，N 80.0%，ESR 108mm/h，CRP24.66mg/L。12-17再次行气管镜检查，右肺尖肿块TBLB，病理见菌团及少量碎散支气管粘膜组织，曲霉菌可能性大。活检组织涂片见大量真菌菌丝（有隔，45°分枝）。
为进一步诊治， 2018-12-29收入我科。
二、入院检查（2018-12-30)
体格检查：
T 36.2℃，P 92bpm，R 22次/分，BP 142/75mmHg
双肺呼吸音清，未及明显干湿啰音
实验室检查：
血常规：WBC 7.48X10^9/L；N% 64.7%；HB 121g/L；
炎症标志物：CRP 29.3mg/L ↑；ESR 74mm/H ↑；PCT 0.07ng/ml；
生化：ALT/AST 18/20U/L；Alb 45g/L；Scr 76μmol/L；
自身抗体：ANA 核仁1：100 浆颗粒1：100，余正常；
痰培养细菌涂片未见致病菌；痰涂片找真菌（-）；痰涂片找抗酸杆菌（-）；痰细菌、真菌、结核培养结果未归；
肿瘤标志物（-）；
隐球菌荚膜抗原（-）；
T-SPOT(A/B)： 0/0；
肺炎支原体抗体、呼吸道病原九联检、G试验、血培养：（-）；
血气分析（未吸氧）：pH值： 7.42；PCO2： 41.0mmHg；PO2： 82.0mmHg；SPO2： 96.0%；
辅助检查：
心电图：窦性心律(HR=67bpm)，T波改变（T波在Ⅰ aVL 导联低平）；
心超：静息状态下超声心动图未见异常（左室射血分数65%）；
三、临床分析
病史特点：患者老年女性，慢性病程，主要表现为反复咳嗽、黄痰伴少量咯血，病初表现为右肺上叶空洞性结节、左肺上叶斑片渗出影，BALF曲霉抗原阳性，考虑曲霉感染，伏立康唑治疗9月后左上肺病灶基本吸收，右上肺病灶部分吸收。停药半年余后再次出现症状，右上肺病灶较前明显增大，右肺尖TBLB活检，涂片见大量真菌菌丝（有隔，45°分枝）。需考虑以下诊断：
肺曲霉菌病：起病初右上肺为肺曲霉球表现，伏立康唑治疗后，左肺病灶基本吸收，右上肺曲霉球变成结节病灶，后期未再吸收，停伏立康唑后再次出现症状，且原病灶处及上方明显增大，肺活检涂片见45°分枝真菌菌丝、有分隔，仍需考虑该疾病。但伏立康唑治疗后期效果不佳，需考虑耐药等可能。
肺毛霉菌病：大多数肺毛霉菌感染患者存在发热伴咯血，其临床表现与其他侵犯血管的霉菌性肺部感染相似，胸部CT可见局灶性实变，可出现与曲霉感染类似的晕轮征。病灶活检亦能见霉菌菌丝，但该菌丝粗大且无分隔、分枝呈90°，可与曲霉菌菌丝相鉴别。治疗首选两性霉素B，近期临床研究见伏立康唑亦有部分抗菌活性。该患者使用伏立康唑症状有所好转，但病灶吸收不佳，不除外毛霉菌感染的可能。
肺恶性肿瘤：患者老年，本次反复咯血1年余，迁延不愈，右上肺结节经抗感染治疗后吸收不佳，原发性肺部恶性肿瘤基础上继发真菌感染不能除外。又因患者既往存在盆腔恶性肿瘤病史，亦不能除外目前出现肺部转移。但患者肿瘤标志物均阴性，气管镜检查管腔未见新生物，冲洗液涂片未见恶性肿瘤细胞，病灶处组织活检的病理亦不提示肿瘤。
肺结核：患者起病初曾有发热，咳嗽咳痰明显，伴有咯血，血沉显着升高，右肺尖亦为结核好发部位。但T-SPOT阴性，多次痰涂片找抗酸杆菌（-），肺组织活检病理未见凝固性坏死，抗酸染色（-），但找见真菌菌丝，因此肺结核可不予考虑。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2018-12-30 因既往口服伏立康唑，后期随访发现病灶吸收不理想，故此次入院后予两性霉素B抗曲霉治疗，剂量从5mg qd开始，快速增加日剂量，01-02加至25mg qd后维持；
2019-01-02 胸部平扫CT：右肺尖占位，曲霉菌感染可能；左上肺少许炎症，右肺中叶微小结节；
2019-01-04 肌酐升至154μmol/L，考虑患者短期出现肾功能损害，故停用两性霉素B；后肌酐渐降至正常水平。
01-08 起予伏立康唑0.2g q12h+卡泊芬净50mg qd抗曲霉治疗；
01-21 随访胸部CT，右上肺病灶较01-02相仿；
01-24 为明确病灶性质，行气管镜检查：气管及各支气管管腔通畅，粘膜光滑，未见新生物。透视下于右上叶尖段病灶处行活检及灌洗。镜检后出现一过性发热，Tmax 38.7℃
01-25 外院气管镜肺组织活检标本我院病理会诊：支气管粘膜组织内大量菌落及炎性渗出坏死物，考虑曲霉菌。
肺组织病理见曲霉菌菌团；灌洗液培养：流感嗜血杆菌： 1+，肺组织及灌洗液细菌、真菌涂片、涂片找抗酸杆菌均（-），灌洗液及肺组织真菌、曲霉培养（-），继续予伏立康唑0.2g q12h+卡泊芬净50mg qd，静滴；
02-11 随访胸部CT：右肺尖病灶较19-01-21有缩小，密度下降，右上肺少许新发炎症（气管镜检查引起可能）；体温平，咳嗽咳痰好转，CRP 0.6mg/L；ESR 25mm/H；PCT 0.04ng/ml。
02-14 出院，转至当地医院，继续静滴伏立康唑0.2g q12h+卡泊芬净50mg qd治疗。
03-11 胸部CT：右肺尖病灶较02-11明显缩小，改为伏立康唑0.2g q12h 单药口服治疗；
04-22 胸部CT：右肺尖病灶较03-11进一步缩小；右上肺炎症，较前好转，无明显咳嗽咳痰，未再咯血，04-22 ESR17mm/H，CRP 1.5mg/L，继续口服伏立康唑单药治疗中…
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
肺曲霉病
① 右上叶曲霉球
② 右肺尖半侵袭性肺曲霉病
③ 左上肺慢性炎症：曲霉感染可能
盆腔恶性肿瘤切除术后
诊断依据：
患者老年女性，慢性病程，主要表现为反复咳嗽、黄痰伴少量咯血，起病初表现为右肺上叶空洞性结节、左肺上叶斑片渗出影，予抗细菌治疗效果不佳，BALF曲霉抗原阳性，考虑右上肺曲霉球，伏立康唑治疗9月后右上肺病灶部分吸收，而左上肺病灶基本吸收。停药半年余后再次出现咯血，右上肺病灶较前增大，原病灶上方新增病灶，右肺尖TBLB病理：涂片见大量真菌菌丝（有隔，45°分枝）；我院住院时TBLB病理：见曲霉菌菌团，伏立康唑联合卡泊芬净抗曲霉治疗，症状好转，未再咯血，随访胸部CT病灶基本吸收，故诊断。左上肺病灶影像学表现为渗出影，非典型曲霉感染病灶，虽无组织涂片或培养阳性依据及组织病理学依据，但考虑抗细菌治疗无效而抗曲霉治疗后明显吸收，故仍考虑曲霉感染的可能性大。
六、经验与体会
肺曲霉病诊断需要依靠影像学、微生物检验及组织病理学证据。本例患者外院第一次诊断依靠BALF曲霉抗原和影像学表现，未行肺活检和曲霉培养，ELISA夹心法检测灌洗液中曲霉抗原，该方法敏感度为66.7%，有助于侵袭性曲霉菌病的早期诊断，但不能取代培养和组织病理检查。后续通过组织病理学确诊肺曲霉菌病。活检标本涂片发现丝状真菌，常见有曲霉和毛霉，形态相似，但最佳治疗方案不同，因此除微生物实验室人员外，病理医生也应具备鉴别的能力。曲霉的菌丝较窄（通常为3-6微米），透明状，有分隔，分枝呈45°夹角；而毛霉的菌丝宽大，无分隔，分枝呈直角。
根据2015年慢性肺曲霉菌病诊疗指南的亚型分类，本例患者病程初期右肺上叶病灶为曲霉球，后新增右肺尖团片影，为侵袭性肺曲霉菌病。单个曲霉球通常抗曲霉药物疗效不佳，若病情稳定无咯血，可暂不用药；而侵袭性肺曲霉菌病往往侵犯血管，易引发咯血，需抗曲霉治疗。
2016IDSA指南中推荐伏立康唑作为侵袭性肺曲霉菌的首选治疗方案。该患者初期使用伏立康唑治疗，症状好转，咯血停止，但继续治疗发现效果不佳，右上肺病灶没有进一步吸收。肺曲霉病通常要求足够的治疗疗程，但究竟应该用多长时间，个体差别较大。本例外院使用伏立康唑9个月，在残留明显病灶情况下停抗真菌治疗，后续没有及时随访影像学表现。直到半年后咯血症状复发，复查胸部CT示病灶显着增大。
本例患者入院后再次肺活检，仍提示肺曲霉病。指南中强烈推荐两性霉素B脂质体或艾沙康唑作为替代治疗方案，故我们予以两性霉素B，但用较小剂量下短期内出现明显肾毒性，故停用两性霉素B。指南虽不推荐棘白菌素类作为肺曲霉菌病的首选用药，但它可作为补救治疗或与其他药物联合，很多体外实验提示唑类药物与棘白菌素有协同或叠加作用。一篇系统综述回顾了五项总共纳入872名患者的临床研究，结果显示伏立康唑联合卡泊芬净治疗侵袭性肺曲霉菌病的死亡率较伏立康唑单药降低。故我们尝试使用伏立康唑联合卡泊芬净的治疗方案。
本例患者伏立康唑联合卡泊芬净初期治疗2周，随访胸部CT病灶无明显变化。分析原因，不能除外曲霉病基础上合并其他病原体感染或其他疾病如恶性肿瘤的可能性，因此再次气管镜检查。病理结果，依旧符合曲霉感染。明确诊断后，坚定信心，继续伏立康唑联合卡泊芬净治疗，最终取得了良好的疗效。本例成功治疗的经验，提示肺曲霉菌病若伏立康唑单药治疗效果不佳或存在两性霉素B治疗禁忌时，可考虑唑类药物与棘白菌素联合方案。
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