JAMA子刊：转变思维！从保护基因中找阿尔茨海默病的防治目标

药明康德内容团队编辑

多年来，阿尔茨海默病的疗法挑战重重，而且大多靶向β淀粉样蛋白（Aβ）——Aβ的异常沉积是阿尔茨海默病的重要病理特征。近日，从发病机理中更源头的遗传风险出发，来自瑞典隆德大学（Lund University）的一支研究团队找到了防治阿尔茨海默病的另一个方向。

根据他们发表在《美国医学会杂志-神经病学》的论文，在携带APOE4这一阿尔茨海默病高风险基因的人群中，APOE2基因也许可以防止Aβ的积累。

截图来源：JAMA Neurology

我们知道，在阿尔茨海默病遗传因素中，APOE基因大名鼎鼎。它有3个最常见的版本，其中APOE4是已知最强的单基因风险因素。约2/3阿尔茨海默病患者都是APOE4携带者。过去几十年的研究发现，携带1个APOE4等位基因，患阿尔茨海默病的风险就是其他人群的3倍多；如果两个等位基因上都是APOE4，风险则飙升近10倍。相反，如果拥有的是APOE2这个版本，则有减少或延缓阿尔茨海默病发病的保护作用。最常见的APOE3则并不明显影响发病风险。

但是，在携带APOE4的个体中，APOE2是否仍有保护作用？这个问题却一直难以回答。因为同时携带APOE2和APOE4的人少之又少。

这项横截面分析中，研究人员分析了4432名无认知障碍的老年人群的数据，这些受试者平均71.3岁，59.4％为女性，平均受教育年限为16.6年。重要的是，他们的APOE基因信息都已知，其中115人同时携带了APOE2和APOE4，有1295人同时携带了APOE3和APOE4。

他们接受了大脑PET扫描，其中34.1%的人Aβ水平为阳性。结果发现，在APOE4携带者中，APOE2与Aβ的整体水平，以及年龄依赖性水平的降低都有关联。相较于同时携带APOE3和APOE4的人群，同时携带APOE2和APOE4的人群中，随着年龄增加，Aβ积累的速度减缓了一半多。

此外，在各基因型中，Aβ水平和认知评分的关联没有明显差异。但APOE4携带者与非携带者相比，认知功能的差距完全可以由Aβ水平的增加来解释。作者之一，隆德大学Niklas Mattsson-Carlgren博士解释，“这提示，APOE4介导但与Aβ无关的任何机制，都不会明显促进阿尔茨海默病早期阶段的认知能力下降。”

整体来看，研究结果表明，对于APOE4携带者，APOE2对于Aβ积累确实具有保护效应。研究团队提出，“如果一种疗法可以模仿APOE2的生化特性，也许就有望减缓APOE4携带者的Aβ积累以及阿尔茨海默病发生发展的速度。”这一策略代表了潜在早期治疗方案，因为许多APOE4携带者在中年早期就会开始积累Aβ。

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在此前发表于《自然-通讯》的另一项研究中，凤凰城Banner健康中心Eric Reiman博士团队发现，APOE2纯合子携带者发生阿尔茨海默病的风险异常低。对于这项新研究，他评论表示，“我们还有许多工作要做，来阐明不同的APOE等位基因的作用，以及相关可靶向治疗的机制。我很期待未来几年内能有一些针对APOE的基因疗法和药物疗法进入早期临床试验。”其中，由威尔·康奈尔医学院（Cornell Medical College）团队领衔，正在探索的疗法之一是，将APOE2基因注入患有阿尔茨海默病的APOE4纯合子携带者的脑脊液中。

期待对阿尔茨海默病遗传因素的更深入理解，可以早日转化为疗法，为高危人群和患者提供防治选择。

参考资料：

[1] Insel PS, et al., (2020). Association Between Apolipoprotein E ε2 vs ε4, Age, and β-Amyloid in Adults Without Cognitive Impairment. JAMA Neuro, DOI: 10.1001/jamaneurol.2020.3780

[2] Another Alzheimer’s Target?. Retrieved October 15, 2020, from https://www.medpagetoday.com/neurology/alzheimersdisease/89078