2型糖尿病及心血管疾病风险：男女有何差异？Why？
2019-10-08 Heath Brothers 医咖会
根据2018年IDF糖尿病地图估计，2017年全球糖尿病患者高达4.25亿人，其中男性2.21亿，女性2.04亿。既往流行病学研究显示：青少年和中年时期2型糖尿病的患病率存在明显的性别差异，而且也发现2型糖尿病患者对CVD结局的影响亦存在性别差异。今天分享的这篇综述，主要总结了年龄和发育阶段如何影响两项公认存在性别差异的领域：1）糖尿病患病率的差异，特别是在青春期和中年期；2) 2型糖尿病带来
根据2018年IDF糖尿病地图估计，2017年全球糖尿病患者高达4.25亿人，其中男性2.21亿，女性2.04亿。既往流行病学研究显示：青少年和中年时期2型糖尿病的患病率存在明显的性别差异，而且也发现2型糖尿病患者对CVD结局的影响亦存在性别差异。
今天分享的这篇综述，主要总结了年龄和发育阶段如何影响两项公认存在性别差异的领域：1）糖尿病患病率的差异，特别是在青春期和中年期；2) 2型糖尿病带来的CVD相对风险的差异，并总结影响性别差异的机制。
关键要点
2型糖尿病和心血管疾病患病率的性别差异
青少年2型糖尿病的发病机制
2型糖尿病对心血管疾病风险影响的性别差异机制
糖尿病 /心血管病药物治疗的性别特异性效应
对未来研究的建议
2型糖尿病和心血管疾病
患病率的性别差异
2型糖尿病患病率的性别差异：
在18岁以下的青少年中，2型糖尿病仍然很少见，然而如果合并肥胖以及饮食不健康，以及在运动较少的青少年中，发病率则显着升高。在既往基于人群抽样的研究中显示，均显示在诊断为2型糖尿病的儿童和青少年患者中，大约2/3为女性。
而且从流行趋势来看，这种性别差异仍在加重，根据英国儿科监测组报告显示：2005-2015年间，2型糖尿病的发病率在女孩中增加了58%，但在男孩中只增加了7%。但相比之下，对亚洲人口的研究报告显示：与女孩相比，男孩的2型糖尿病患病率更高，提示需要进一步评估种族/族裔、生活方式和环境等青年2型糖尿病的危险因素。
对于中年糖尿病患者，多项研究显示男性2型糖尿病患病率高于女性。一项加拿大基于人群抽样的研究显示：≥50岁参与者的糖尿病患病率和发病率存在性别差异：
男性 vs 女性（P<0.001）
患病率：19.1% vs 15.4%；
发病率：15.9/1000 vs 12.7/1000
但是该研究在20-49岁人群中未发现有统计学意义的性别差异。
一项韩国的全国抽样人群研究，亦发现50-59岁人群的糖尿病患病率存在性别差异（ P<0.001）。
男性：19.0%[95%CI 15.3%，22.8%]
女性：8.9%[95%CI 5.9%，11.9%]
但该研究在30-39岁、40-49岁以及60岁以上的人群中均未发现显着的性别差异。
男性胰岛素抵抗和女性的肥胖阈值可能部分解释了观察到的中年2型糖尿病的性别差异。根据钳夹数据显示：从青春期晚期到成年，男性比女性胰岛素抵抗更明显，这些发现为男性较高的2型糖尿病发病率提供了可能的理由。
与2型糖尿病发展相关的肥胖严重程度的性别差异是另一个可能的因素，基于人群的两项独立研究为这个解释提供了依据：一项研究表明，女性发展为2型糖尿病的BMI阈值比男性高；而另一项来自英国成年人研究亦显示：在2型糖尿病诊断时，年龄调整后的平均BMI，女性比男性高1.8 kg/m2 (95%CI 1.7-1.9； p<0.01)。
图. 诊断2型糖尿病时，女性的肥胖水平要高于男性
与老年男性和女性2型糖尿病发病率均衡有关的潜在因素可能包括与绝经期间（女性50岁左右）发生的荷尔蒙转变有关的变化。例如，绝经后女性内脏脂肪沉积增加可能促进老年女性胰岛素抵抗增加和代谢综合征发病率升高。
心血管疾病患病率的性别差异：
在没有糖尿病的个体中，所有年龄段中男性的CVD绝对率均高于女性，然而，存在2型糖尿病的情况下，两性之间的绝对差异大大减小(但没有完全消除)，从而一些作者得出结论，在心血管结局方面，“糖尿病削弱了女性的优势”。
就心血管疾病的相对风险而言，观察数据的大型荟萃分析表明，与男性相比，患2型糖尿病的女性有25-50% 的心血管事件超额风险。
例如，来自英国生物银行的最近数据显示，存在2型糖尿病的情况下，女性的心血管事件超额风险更高：
女性：HR 1.96 [95%CI 1.60，2.41]
男性：HR 1.33 [95%CI 1.18，1.51]
然而，在一些类似的大型研究中并没有一致地观察到这种差异，如近期分享的一篇文章《糖尿病患者的心血管疾病风险，是否存在性别差异？》，该研究提示：与2型糖尿病男性患者相比，2型糖尿病女性患者的心血管疾病相对风险并未显着增加。作者认为：可能的原因是近年来对心血管治疗指南的更多关注已经改善了男性和女性之间历史上的治疗差异。
青少年2型糖尿病的发病机制
从受孕到青春期，青少年2型糖尿病的发生发展受到多因素生物学和环境变量的影响，包括以下因素：
2型糖尿病的遗传风险
表观遗传因素
饮食质量
体力活动
青春期性激素分泌和胰岛素抵抗的激增
其中表观遗传相关研究显示：父系营养不良，营养过剩/高脂饮食和肥胖导致骨骼肌和β细胞质量减少，以及胰岛素抵抗，其中一些研究显示，男性后代比女性后代受影响更大。母亲肥胖与男性后代肥胖高度相关，而且母亲肥胖也与男女患糖尿病或IFG/IGT的风险较高有关。此外母体血糖异常与后代胰岛素敏感性降低以及β细胞数量减少有关，而且相比男性，女性胰岛素敏感性降低更明显。
另外在青春期，胰岛素抵抗增加，需要代偿性胰岛素分泌。女性在童年到青春期中期的胰岛素抵抗较高，而男性在青春期后期和成年期的胰岛素抵抗较高。另外脂肪分布的改变，缺乏体力活动和高脂肪饮食等因素加速了青春期胰岛素抵抗的上升。
2型糖尿病患者心血管疾病风险
的性别差异机制
2型糖尿病对心血管危险影响的性别差异的潜在机制包括生物生理因素以及两性之间疾病管理的差异。例如，女性发生2型糖尿病时的BMI高于男性，因此，在诊断为2型糖尿病之前，女性可能经历更长时间的胰岛素抵抗和代谢功能障碍。
这一理论得到了Bogalusa Heart Study的研究结果的支持，即成年时被诊断为2型糖尿病的女性，从青少年开始就有更多的心血管危险因素暴露。饮食和体力活动行为的性别差异也可能是原因之一，如糖尿病女性的心肺功能和体力活动水平低于男性。
糖尿病/心血管病药物治疗
的性别特异性效应
治疗2型糖尿病的药物可能存在性别特异性。为数不多的研究表明不同的降糖药物存在性别特异性。如在之前分享的文章中《糖尿病精准治疗：不同性别和BMI，降糖药疗效差异大》显示：非肥胖男性接受磺脲类的效果更好（VS 噻唑烷二酮）；而肥胖女性接受噻唑烷二酮效果更好（VS 磺脲类）。
此外，有一项针对GLP-1受体激动剂的研究亦显示出性别差异：男性降糖效果优于女性，而在减重方面女性更优，但目前为止，这类药物的心血管结局研究还未按性别报告相应结果。
另外在心血管疾病的风险方面，女性相比男性有相对的治疗不足，这种差异可能会在老年时减少。
研究总结
研究表明，在青少年期，女性2型糖尿病患病率较高，而在中年期，男性2型糖尿病的患病率较高。需进一步的机制研究，以确定年轻女孩，成年女性，以及中年男性2型糖尿病的性别特异性致病因素，可能会为制定针对男性和女性针对性预防和治疗战略提供信息。
另外还需要进行研究，以明确导致全球2型糖尿病患病率性别差异的遗传、文化和生活方式因素。另外作者呼吁所有临床试验和大规模观察研究报告性别分层结果，这样可以使我们能够可靠地确定针对可改变的生活方式风险因素的干预措施和2型糖尿病患者的药物治疗是否存在性别差异。此外，关于性别特定结果的数据将为减少2型糖尿病结局的性别差异创造新的机会。
参考文献：
Diabetologia. 2019 Oct；62(10)：1761-1772. doi： 10.1007/s00125-019-4939-5.
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