舌鳞状细胞癌放疗后骨肉瘤1例
2019-11-25 缪帆 余自力 刘克 中国口腔颌面外科杂志
放疗是肿瘤治疗的主要手段之一，对提高肿瘤治愈率，延长患者生存时间具有重要作用。研究表明，放射线暴露会增加人体新生肿瘤发生的几率，可能诱发多种良、恶性肿瘤，成为治愈患者长期生存的潜在威胁。放疗诱发肉瘤（radiation-induced sarcoma,RIS）便是其中一种罕见的并发症，发病率约为0.035%～0.2%，在所有肉瘤中占比不足5%。但由于RIS恶性度高、进展快、预后差，且随着肿瘤患者生
放疗是肿瘤治疗的主要手段之一，对提高肿瘤治愈率，延长患者生存时间具有重要作用。研究表明，放射线暴露会增加人体新生肿瘤发生的几率，可能诱发多种良、恶性肿瘤，成为治愈患者长期生存的潜在威胁。放疗诱发肉瘤（radiation-induced sarcoma,RIS）便是其中一种罕见的并发症，发病率约为0.035%～0.2%，在所有肉瘤中占比不足5%。但由于RIS恶性度高、进展快、预后差，且随着肿瘤患者生存时间延长，其发生率逐渐升高，使其受到越来越广泛的关注。
头颈部放疗诱发肉瘤（radiation induced sarcoma of head and neck,RISHN）是一种头颈部肿瘤放疗后的远期并发症，其在髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、鼻咽癌、口腔鳞癌等肿瘤放疗后均有报道，亦有学者报道1例颊部血管瘤放疗后肉瘤。随着近年来头颈部恶性肿瘤发病率的上升以及放疗的广泛应用，RISHN的发病率也呈现出上升趋势。本文报告1例舌鳞状细胞癌术后放疗18年出现右下颌骨肉瘤，同时合并舌、口底第二原发癌的患者，并对RISHN的相关特点进行讨论。
1.病例报告
女，66岁。舌癌手术、术后放疗18年，因右侧口底、舌鳞状细胞癌及右下颌骨肉瘤入院。患者26年前右侧舌缘后份出现白色斑块，于当地医院诊断为白斑，行手术局部切除。21年前白斑复发，次年白斑出现溃疡，手术切除右舌部病变，并行同侧根治性颈淋巴清扫术。术后常规病检报告为舌鳞状细胞癌，淋巴结内未见转移癌形成。出院后行术后放疗，总剂量50Gy。3年前发现右下颌牙龈及口底肿物，伴疼痛、出血等症状，并逐渐增大。查体见右面颊部较健侧丰满，可扪及下颌骨膨隆，质硬；右侧下唇麻木；中度开口受限。
口腔检查见：42-45区牙龈肿胀、增生，46远中黏膜坏死、牙槽骨暴露；舌部分缺损；右口底触及质硬肿物，边界不明显，累及部分舌体。术前CBCT显示：右侧下颌骨体部（过中线）至下颌支前缘可见不规则骨密度增高影像，骨髓腔变窄，病变区颊舌侧皮质骨破坏，明显瘤骨形成（图1）。术前诊断：①下颌骨骨肉瘤；②舌及口底肿瘤。实验室检查未发现明显异常。患者于全麻下手术，术式为保留右侧髁突的下颌支至对侧第一磨牙区的下颌骨节段性切除及口底、舌切除术，采用钛重建板、股前外肌皮瓣修复下颌骨及舌缺损。
图1 术前CBCT显示右侧下颌骨体部至下颌支前缘不规则骨密度增高影像（A）、瘤骨形成（B）及骨破坏（C）
2.结果
术后病理诊断：（下颌骨）骨肉瘤，累及横纹肌及黏膜下组织；（舌、口底）鳞状细胞癌（Ⅱ级）（图2A、B），颏下、下颌下淋巴结未见癌转移。术后恢复良好。术后6个月发现右侧下颌下肿物，逐渐长大，无痛。查体见右侧下颌下直径约2 cm大小圆形新生物，呈红色，无触痛，质硬。口内术区伤口愈合良好，未见溃疡、红肿及新生物。螺旋CT增强扫描见左下颌前份及右下颌骨缺如，骨残端尚光整，舌及口底可见皮瓣修复，右侧下颌下可见约1.5 cm×2.3 cm×3.4 cm大小软组织肿块，边界不清；增强扫描显示明显不均匀强化，颈部未见异常肿大淋巴结。患者于全麻下切除右侧下颌下肿瘤，并行舌骨下肌皮瓣转移缺损修复术（图3）。术后病理诊断：骨肉瘤侵及软组织。术后随访至今，未见复发（图4）。
图2 术后组织病理学所见。A.舌、口底鳞状细胞癌（H-E，×200）；B.下颌骨骨肉瘤（H-E，×200）
图3 下颌下复发肿瘤及舌骨下肌皮瓣设计
图4 术后随访。A.舌缺损股前外肌皮瓣修复后口内像；B.曲面体层片显示下颌骨重建板无松动，未见肿瘤复发；C.术后6个月正面像，舌骨下肌皮瓣愈合，未见肿瘤复发
3.讨论
3.1RIS的发病因素
目前关于RIS的发生机制仍不完全清楚，文献报道可能与以下机制有关：放射线导致DNA损伤和突变；电离辐射诱发基因组不稳定，导致抑癌基因失活及原癌基因激活；手术及放疗导致机体免疫力降低。影响RIS发生的因素包括：①遗传倾向，携带BRCA1/2或P53基因突变的患者更易发生RIS；②首次接受放疗时的年龄，接受放疗时的年龄越小，发生RIS的风险越大；③放疗剂量，通常认为RIS发生于细胞亚致死辐射剂量，文献报道的RIS大多发生于55Gy左右。当总放疗剂量确定后，通过增加放疗次数来减少每次的放疗剂量不会降低RIS的发生风险；④放疗方式，正电压放疗（orthovoltage therapy）比巨电压放疗（megavoltage therapy）更易导致皮肤肉瘤发生。近年来应用越来越多的调强放疗（intensity modulated radiation therapy,IMRT）也可能会增加RIS的发生几率；⑤化疗，化疗可能会增加RIS的发生几率，特别是烷化剂类化疗药物。
3.2RISHN的诊断标准
目前多数学者主要参考Cahan和Murray等提出的RIS诊断标准，但在潜伏期的选择上存在差异。Cahan等于1948年最早提出RIS的诊断标准：①肉瘤发生于放疗辐射野内；②4年以上无症状潜伏期；③肉瘤在组织学上得到确诊，并与首发肿瘤不同。由于不少文献报道的RIS潜伏期少于4a。因此，Murray等对该标准进行了修订，删除对潜伏期的要求。此外，Arlen等提出将“不少于3a”作为标准；也有学者认为，6个月即可以作为诊断标准。
本文报道的患者，在组织学上诊断为骨肉瘤，与首发肿瘤病理类型不同，病变位于辐射野内，潜伏期达18a，符合RIS的诊断标准。该患者同时发生了舌部及口底鳞癌，但其与首发肿瘤的组织学类型相同，不能诊断为放疗诱发恶性肿瘤（radiation-induced malignancy,RIM），可考虑为第二原发癌（second primary tumors,SPTs）或首发肿瘤复发。目前常采用的SPTs诊断标准最早由Warren和Gates提出，Hong等在其基础上进行了修订：①复发肿瘤在组织学上与首发肿瘤类似，但发生部位距首发肿瘤超过2 cm正常组织和（或）在首发肿瘤诊断后至少3年发生；②复发肿瘤与首发肿瘤的组织学类型不一样，可诊断为SPTs。本文报道的患者舌及口底部鳞癌符合SPTs的诊断标准。
3.3RISHN的特点
（1）发病率及发病部位：对1960—2010年间16634例因头颈部疾病接受放疗的患者进行统计分析，发现RISHN的发生率从1960—1989年的0.06%上升到1990—2010年的0.17%。RISHN尚无明确的常发部位，颅骨、鼻咽腔、鼻窦、腭骨、下颌骨、面颊部及颈部等均有报道。
（2）性别及年龄：有文献报道男女发病率无差异，也有文献报道男性偏多，其可能与首发的头颈部恶性肿瘤常见于男性有关。RIS有2个发病高峰期，第1高峰期为10～19岁，第2高峰期为50岁之后。RISHN的平均发病年龄较RIS第2高峰期略提前，而无第1高峰期。
（3）潜伏期：文献报道的潜伏期长短不一，短可至3个月，长可达70余年。潜伏期的长短与首次放疗时的年龄、单次放疗剂量、是否化疗和RIS亚型无关。
（4）初始症状：最常见的症状是头颈部的实质性肿块或面部不对称，并伴有持续性疼痛及麻木，肿瘤占位病变或放疗所致组织纤维化均可导致牙关紧闭。
（5）淋巴结及远处转移：RISHN在诊断时少见淋巴结和远处转移。Xi等、Wei等和Cai等报道的125例RISHN患者，在诊断时仅4例出现淋巴结转移，无远处转移者。
（6）影像学表现：软组织肿块、骨质破坏及肿瘤新骨形成是放疗诱发骨肉瘤在放射线片及CT上的主要特征；软组织肉瘤则以软组织肿块和骨质破坏为主。
（7）病理分级及分型：RISHN多为高分级，其组织学类型与原发性肉瘤一致，其中以骨肉瘤、组织细胞纤维瘤和纤维肉瘤多发。
3.4RISHN的治疗
手术是治疗RISHN的首选方式。但首发肿瘤术后术区解剖结构改变、术区瘢痕组织形成和放疗后组织纤维化、RISHN边界不清或病灶累及邻近重要解剖结构，常导致手术难度加大，部分病灶难以完全切除。Xi等报道的39例RISHN手术患者中，仅30例（76.9%）实现了病灶完全切除。对于手术造成的骨和软组织缺损，常需进行带骨的（肌）皮瓣修复。由于术区组织纤维化及瘢痕，导致术区血管狭窄或闭塞，若采取游离皮瓣修复，血管吻合难度大，皮瓣血供较差，出现皮瓣坏死的几率上升。因而对于单纯软组织修复，带蒂皮瓣修复较有优势。放化疗对RISHN是否有效，目前尚无定论。
因多数RISHN对放疗不敏感，且二次放疗会产生更多的并发症，因而在选择放疗时需慎重。但有学者认为，对于病灶不能完全切除的患者，术后放疗是必要的。化疗可能对RISHN有一定效果，对于不愿手术或难以手术的患者，化疗是一种重要的姑息治疗方式。
3.5RISHN的预后
与相同临床分期的原发性肉瘤相比，RISHN预后普遍更差。文献报道的RIS5年生存率为10%～30%，而原发性肉瘤为54%。影响RISHN预后的因素有：①病灶是否完全切除，病灶完全切除的患者，其5年总体生存率显著高于不能完全切除者；②术后放化疗，对于病灶不能完全切除的患者，术后辅助放化疗对延长生存时间有一定帮助；③病理分级或TNM分期越高，预后越差；④年龄越大、全身状况越差，预后越差；⑤有吸烟等不良生活习惯的患者预后更差。
虽然放疗可能诱发第二原发肿瘤，但其发生率低，而放疗在头颈部恶性肿瘤治疗中的重要性不言而喻，并且有研究表明，RIS导致的死亡风险与化疗、手术和麻醉的死亡风险相比，并未表现出比后者更高。因而，放疗作为一种治疗恶性肿瘤的重要方式，在制订治疗方案时，不应该因其具有发生RIS的风险而被排除在外。通过改进放疗方式，提高肿瘤的杀伤效应，减少对正常组织的损伤，将进一步降低RIS的发生风险。而对于首发肿瘤接受术后放疗的患者，应当警惕RIS的发生。早期诊断、手术完全切除以及必要的辅助治疗是改善其预后，延长患者生存期的关键。
原始出处：
缪帆,余自力,刘克,赵怡芳.舌鳞状细胞癌放疗后骨肉瘤1例报告及文献复习[J].中国口腔颌面外科杂志,2018,16(06):572-576.
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66
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76
很好
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