JCO:Cabozantinib显著改善甲状腺髓样癌生存

研究要点：

本研究针对存在进展的转移性MTC患者，对cabozantinib与安慰剂进行了比较。Cabozantinib(每日140 mg)治疗可显著改善患者PFS。患者RET状态不影响cabozantinib治疗结局。Cabozantinib剂量与毒性间存在显著关联，但相关毒性可得到控制。

Cabozantinib为一种针对肝细胞生长因子受体(MET)、血管内皮生长因子受体2及转染重排(RET)的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，临床I期研究结果表明，该药对甲状腺髓样癌(MTC)患者具有临床活性。在此基础上，意大利比萨大学的Rossella Elisei博士等人继续进行了一项研究，该研究在一项双盲临床III期试验中，通过330例经影像学结果证实存在进展的转移性MTC患者，对cabozantinib与安慰剂进行了比较。这项研究结果发表于2013年9月3日在线出版的《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)上。【原文下载】

在研究过程中，患者按照随机分配(2:1)，分别接受cabozantinib (每日140mg)或安慰剂治疗。该研究主要终点为无进展生存期(PFS)。其他评价结局包括肿瘤缓解率、总生存率及安全性。

根据估算结果发现，cabozantinib组患者与安慰剂组患者的中位PFS分别为11.2个月及4.0个月。研究发现，包括按年龄、前期TKI治疗及RET状态(遗传或偶发)在内的各亚组患者PFS均有所延长。Cabozantinib组患者与安慰剂组患者缓解率分别为28%及0%；研究还发现，无论患者RET状态如何，均可取得缓解。根据Kaplan-Meier估算结果，cabozantinib组存活患者的1年无进展生存率为47.3%，安慰剂组患者为7.2%。与cabozantinib相关的常见不良事件包括腹泻、手足综合征、体重减轻、食欲减退及恶心，不良事件使得剂量降低至79%，65%的患者维持原剂量。因不良事件，有16%的cabozantinib治疗组患者的患者中止治疗，同时有8%的安慰剂组患者中止治疗。

研究人员最终认为，对于出现进展的转移性MTC患者，Cabozantinib(每日140 mg)治疗可取得具有统计学意义的PFS显著改善，因此可作为该罕见疾病患者的一个重要的新治疗手段。虽然Cabozantinib剂量与毒性间存在显著关联，但相关毒性可得到控制。

研究背景：

甲状腺髓样癌(MTC)为一种罕见的恶性肿瘤，该病源自甲状腺中可生成降钙素的滤泡旁C细胞。大多数(约75%)病例属零星发病，其余病例可与3种常染色体显性遗传综合症之一有关：多发性内分泌腺瘤病2A型(MEN2A)、MEN2B或家族性MTC。对于几乎所有的遗传性MTC患者，编码酪氨酸激酶受体的基因发生胚系突变时会出现转染重排(RET)，而约有65%的零星发病型MTC患者会出现体细胞突变。

约有80%的体细胞RET突变患者及95%的MEN2B病理会出现激活型M918T点突变，这种点突变可作为不良预后的预测因素。除RET外，甲状腺肿瘤中的肝细胞生长因子受体(MET)和血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)信号通路也会出现上调，二者通过促进侵袭前及血管生成前的表型，从而参与MTC的发病过程。

彻底的手术切除可作为部分MTC患者的根治性治疗手段，但对于存在远端转移患者而言，尽管进展率各有不同，其中位生存期均较短。患者血浆中的降钙素及癌胚抗原(CEA)水平为患者肿瘤受累及预后的重要预测因素。细胞毒化疗或放疗对不能进行手术切除或转移性MTC患者仅具有有限且短暂的活性。尽管酪氨酸激酶抑制剂(TKI)凡德他尼已被批准用于局部晚期或转移性MTC患者治疗，但对于在基线期时被影像学结果证实存在进展的患者，尚未充分考察该药的治疗情况。

TKI药物cabozantinib具有针对MTC的三重相关通路靶点：MET、VEGFR2及RET。临床I期研究结果表明，对于经过大量治疗的MTC患者队列，cabozantinib具有积极的临床活性。本文对一项国际性、双盲、随机、安慰剂对照临床III期研究结果进行了报告，该研究评价了cabozantinib对招募时经影像学结果证实存在进展的转移性MTC患者

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Elisei R, Schlumberger MJ, Müller SP, Schöffski P, Brose MS, Shah MH, Licitra L, Jarzab B, Medvedev V, Kreissl MC, Niederle B, Cohen EE, Wirth LJ, Ali H, Hessel C, Yaron Y, Ball D, Nelkin B, Sherman SI.Cabozantinib in Progressive Medullary Thyroid Cancer.J Clin Oncol. 2013 Sep 3.