梁军教授：肝癌系统治疗的今昔与未来
2019-09-18 佚名 ioncology
近年来在与“癌王”博弈中，新型靶向治疗和免疫治疗的崛起改变了肝癌系统治疗的格局，为中国肝癌大国的摘帽增加了新希望。
近年来在与“癌王”博弈中，新型靶向治疗和免疫治疗的崛起改变了肝癌系统治疗的格局，为中国肝癌大国的摘帽增加了新希望。
目前系统治疗在肝癌综合治疗中的作用
众所周知，我国是肝癌大国。全球约有50%的肝癌病人来自中国，约有55%的肝癌死亡病例发生在中国，这是一个很大的问题。若干年前，肝癌治疗是以手术根治、射频消融、肝移植等局部治疗占首要地位，外科和介入治疗的同道在肝癌局部治疗中做了大量工作，使我国肝癌局部治疗水平有了长足进步，在国际舞台上占有重要的位置。但是，这种以局部治疗为主导的肝癌治疗格局，其形成的前提是我们还没有很好的药物系统治疗选择。今天，我们大家都认识到肿瘤是一个全身性疾病，尤其是肝癌，血行、淋巴和种植转移是很常见的，肝癌外科治疗后1-5年的复发转移率是非常高的，其1年和5年的复发转移率大约在20-30%和50%以上；而且一旦发生肺或腹膜转移，患者的预后非常差。由此可见，完全单纯靠外科手术和局部治疗肝癌满足不了临床的现实需求。
庆幸的是，2007年第一个靶向治疗药物索拉非尼的上市揭开了肝癌系统治疗的序幕。该药分别在东西方进行的ORIENTAL和SHARP试验都取得了成功，使得晚期肝癌患者的OS得到大幅度延长，其中亚洲患者大约延长到6.5个月，欧洲患者可能更长，OS可达10个月多。国内通过系统治疗的全程管理以后，也能达到欧洲国家的水平。大约十年后仑伐替尼上市，并和索拉非尼进行了头对头的比较，主要终点也达到了非劣效，并且可以看到亚洲患者无论是OS、PFS还是TTP都有明显的统计学意义，无疑又给我们提供了新的治疗武器。除了一线靶向药物给肝癌系统治疗带来了巨大鼓舞之外，秦叔逵教授领导的EACH研究在晚期肝癌化疗取得了很大进步。
近两年来免疫检查点抑制剂在肝癌领域的突破，则进一步让我们感觉到了肝癌系统治疗的春天已经到来。最近肝癌免疫治疗的相关临床试验相继获得成功，推动了O药和K药在国际上的加速审批，也改写了CSCO、NCCN等国内外指南。纵观今天的肝癌治疗格局中，一线方案中已经或即将均有化疗、靶向、免疫治疗，二线方案中也有瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗等选择。这些都大大提高了晚期肝癌病人系统治疗水平，延长了病人的生存时间。系统治疗的崛起，与外科和局部治疗共同构成了肝癌综合治疗的多项选择；也催促我们需要转变理念，运用多学科协作模式为肝癌患者提供个体化的、规范标准的诊治方案。
本届APPLE大会上有学者报告的一项关于Atezolizumab+贝伐珠单抗联合治疗的Ib期临床研究的评价和启示
这是一项基于国际、多中心的Ⅰb临床研究，观察Atezolizumab+贝伐珠单抗（T+A）联合治疗不可切除肝癌、晚期肝癌患者的安全性和有效性。其实早在2018年ASCO大会上上就发布过这个研究的部分数据，凭借该研究数据T+A被FDA认定为不可切除肝细胞癌突破性疗法资格。这次公布的最新数据将样本量扩大到了104人，中位随访时间达到了12.4个月，且入组标准符合晚期肝癌患者的真实情况，其中亚洲（除外日本）患者占57%。
结果显示，主要研究终点：中央评估机构（IRF）基于RECIST 1.1评估的ORR为36%。关键次要研究终点：IRF基于HCC mRECIST评估的ORR达到了39%，OS达到了17.1个月，IRF基于RECIST 1.1和HCC mRECIST评估的PFS均为7.3个月，DOR虽尚未达到，但截至2019年6月14日，IRF基于RECIST 1.1和HCC mRECIST评估的疾病控制率（DCR）均达到了71%，分别有76%和68%的患者处于持续缓解中。安全性方面，3-4级治疗相关的不良事件占39%，主要AEs为肝炎（38%）、蛋白尿（37%）、出血（29%）、皮疹（29%）和高血压（21%）。
该项研究纳入标准贴合真实世界的情况，研究数据能真实反映药物的应用情况。在此情况下，ORR高达39.4%，OS达到17.1个月，验证了T+A作为突破性疗法的位置。相比较当今一线药物索拉非尼（OS：10.7个月，ORR：7%、9.2%）、仑伐替尼（OS：13.6个月，ORR：19%、24.1%）等靶向治疗药物的上市数据，T+A的疗效可见一斑，作为不可切除肝癌患者一线治疗的新选择将指日可待。同时我们看到，虽然是两药联合，药物的安全性良好，不良事件甚至低于靶向药物的单药治疗，这也为免疫联合治疗开辟了广阔的应用前景。
另外值得强调的是，从这项研究在随访12.4个月，维持应答率仍达到了76%和68%。这充分反映免疫治疗的一个优势，即一旦起效可长期维持疗效，不易耐药。此外，在基线数据MVI和/或EHS的患者比例达到88%的情况下，依然能够取得这样的疗效值得惊叹，分别有12例、16例患者获得完全缓解（CR），CR率分别为12%和15%，这在晚期癌症患者中非常少见，为肝癌患者实现“治愈”点亮的希望。
未来肝癌个体化的精准治疗前景
精准的、个体化的治疗一定是在多学科规范基础之上产生的。比如说一个肝癌病人伴有乙肝病毒感染，肝硬化病变、肝功能不全等基础病的评估和治疗也将影响肝癌的局部或系统治疗。我们在探讨肝癌精准治疗时应该在以下几方面进行努力。
首先是要探索有效的肿瘤生物标志物。比如EGFR突变阳性的肺癌可以选择EGFR TKI抑制剂。在目前的肝癌治疗上，我们也在努力寻找用于指导个体化治疗的Biomarker，目前国内外指南已经达成了若干共识，对于PD-L1高表达、肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定表达较高的肝癌患者，选择PD-1/PD-L1抑制剂的治疗效果是比较不错的。这些生物标志物的探索就是肝癌精准治疗的开端。
再者，我们要大力倡导通过MDT模式来制定个体化的肝癌诊疗策略。究竟是选择化疗，还是靶向或免疫治疗，并且哪个在前、哪个在后，以及如何与外科和局部治疗相协调等等问题，既要在指南中可以找到具有普遍性的原则和证据，也要通过MDT在每个患者个体上寻找特殊性。今天我们的很多医院的诊疗模式已经有了很大转变，MDT是在指南共识的指导下，结合患者的个体情况，最终获得个体化的诊疗策略。这种兼具普遍性和特殊性的辩证思维和诊疗模式其实更高效，也更精准，为肝癌的患者制定更个体化的精准的治疗方案。
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#系统治疗#
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肝癌，接下来就要细分了，对于体质好的病人，能否将PD-1类+抗血管新生+放疗等相结合，甚至有必要用TACE进行减负
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