病例分享：羟氯喹联合治疗有效缓解SLE患者反复发作的关节肿痛

孙保东  深圳市人民医院风湿免疫科  主任医师

l 1998年从上海交通大学医学院（原上海第二医科大学）风湿内科硕士研究生毕业，师从前亚太区风湿联盟主席陈顺乐教授，后深圳市人民医院工作至今。

l 2002-2003年美国宾西法尼亚州立大学医学院（pennsylvania state university college of medicine）做高级访问学者。

l 2006年前往韩国全南大学校病院风湿免疫科进修学习。

l 主张风湿病西医治疗为主的基础上，中医药为辅。

l 从事风湿免疫专业实习、住培以及研究生等临床教学多年，并多次为暨南大学第二临床医学院临床医学生授课“系统性红斑狼疮”一章等。曾多次被评为院级优秀带教老师。主持深圳市科创委项目两项，发表期刊论文多篇，2013年获得中华中医药学会科学技术奖三等奖。

l 深圳市中医药学会风湿病专业委员会副主任委员。

l 深圳市中医药学会痛风专业委员会副主任委员。

l 深圳市医学会风湿病专业委员会委员。

l 广东省中西医结合学会风湿病专业委员会委员。

l 粤港澳大湾区中医药临床传承创新研究中心抗痛风联盟第一届联盟副主席。

l 深圳市中医药健康服务协会风湿病慢病健康管理专业委员会第一届委员会副主任委员。

患者病程简述

基本情况：35岁男性患者，于2023年3月6日入院治疗。

主诉：关节肿痛3余年，脚关节疼痛加重半年。

现病史：患者于3年前无明显诱因开始出现多关节肿痛，以手指小关节为主，呈游走性，无面部红斑、下肢水肿、泡沫尿，无反复发热、口腔溃疡、光过敏等，多次就诊于当地社康，予以止痛对症处理症状可缓解，未予规律治疗。2年前因关节肿痛症状再发，于外院肾内科就诊，完善相关检查，诊断“系统性红斑狼疮”（具体诊治不详），2021年2月患者改服中药治疗期间关节肿痛加重，在外院查ANA、抗ds-DNA抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体阳性，补体C3 0.26g/l，血常规示WBC2.8×10^9/l、HGB77g/l，尿常规示蛋白+、潜血3+，肾功能正常，予泼尼松50mg qd、甲氨蝶呤10mg qw、环磷酰胺 0.4/每半月-每月，后门诊定期复诊，激素逐渐减量并定期静脉应用环磷酰胺，期间患者病情控制尚可，至2022年1月13日激素减量至甲泼尼龙8mg qd、环磷酰胺累积量6.6g，当时查血常规示HGB114g/l，补体C3 0.64g/l，血肌酐76.6umol/l。2022年3-5月自行停用药物，2022年6月出现双下肢浮肿不缓解，且以右侧为重，收入我科进一步诊治，入院后患者出现咳血红色泡沫痰，考虑急性心衰发作，予以利尿、降压心衰控制，开始予以甲泼尼龙60mg qd（7天后减量至40mg qd）、甲氨蝶呤10mg qw、环磷酰胺0.4g qw，辅以护胃、补钙、补铁治疗，病情好转后出院，出院后定期我科门诊复诊，激素逐渐减量，2022-11-12环磷酰胺累积剂量约15.6g，停药，改为“环孢素75mg bid”治疗。现患者无明显诱因反复出现左髋、左膝关节、脚关节疼痛，活动后加重，休息后缓解，伴左下肢无力，伴腰部隐痛，未见明显关节肿胀、关节畸形，伴双手麻木，偶有肘关节疼痛，偶有心悸、头晕，无双下肢水肿，无头痛，无胸闷、胸痛、气促，无发热、口腔溃疡、光过敏、脱发等，无腹泻、腹痛、尿急、尿频、尿痛等不适。为进一步诊治，患者往我科门诊就诊，门诊拟诊断为“系统性红斑狼疮”收入我科。患者起病来精神、食欲、睡眠尚好，大小便如常，近期体重无明显改变。

既往史：6年前右膝盖处外伤史，关节活动不受限。高血压病史3年余，规律服用硝苯地平控释片30mg qd治疗，自诉血压控制欠佳。否认肝炎、结核病、糖尿病史，无手术史，有输血史，否认食物药物过敏史，预防接种史不详。

家族史：否认代谢性疾病、遗传性疾病及类似病史。

体格检查：体温：36.5 ℃， 脉搏：114 次/分， 呼吸：23次/分， 血压：129/102mmHg。

实验室检查：

l 血常规(20230306)：白细胞计数10.45×10^9/L ↑；红细胞计数6.20×10^12/L ↑；血红蛋白浓度124.00g/L；血小板计数288.00×10^9/L；中性粒细胞比值66.70%；中性粒细胞绝对值6.98×10^9/L。

l 肝肾功、电解质等未见明显异常。

临床诊断：

1) 系统性红斑狼疮；

2) 狼疮性肾炎；

3) 肾功能不全 CKD3期；

4) 肾性高血压；

5) 轻度脂肪肝。

鉴别诊断：腰椎间盘突出；SLE明确。

患者治疗史

l 原治疗方案：骨化三醇0.25ug qd po；硝苯地平控释片30mg qd po；碳酸钙D3片 1片 qd po；硫酸亚铁片0.3g tid po；甲氨蝶呤10mg qw po；塞来昔布0.2g qd po；吗替麦考酚酯胶囊0.75g qd po；。

l 当前治疗方案：骨化三醇0.25ug qd po；硝苯地平控释片30mg qd po；碳酸钙D3片 1片 qd po；硫酸亚铁片0.3g tid po；甲氨蝶呤10mg qw po；羟氯喹片0.2g bid po；塞来昔布0.2g qd po；吗替麦考酚酯胶囊0.75g bid po；泼尼松片10mg qd po；。

l 随访与转归：继续密切监测患者SLE病情活动度，根据情况及时调整激素、免疫抑制剂、羟氯喹等药物治疗方案。定期监测患者24h尿蛋白定量，必要时调整免疫抑制剂种类或使用剂量，患者目前关节疼痛明显，左髋，左膝关节疼痛加重半年，密切监测疼痛缓解情况，疼痛缓解后可逐步减停对症止痛药物。继续监测患者骨密度、贫血改善情况、血压、有无眼底病变等。患者经本次住院治疗后，SLE病情较稳定，后续继续定期复诊中。

病例总结

本例患者为系统性红斑狼疮（SLE）患者，多年来关节肿痛反复发作。本次因关节疼痛明显，左髋，左膝关节、脚疼痛加重入院，入院后完善相关检查，各项指标较稳定。入院前，患者使用传统DMARDs甲氨蝶呤（MTX）进行治疗，但长期治疗后，患者出现反复发作及游走性关节肿痛，病情控制不佳，遂考虑联合治疗，即羟氯喹联合甲氨蝶呤。患者经本次住院治疗后，SLE病情维持稳定。

一直以来，MTX都是类风湿关节炎的锚定药，羟氯喹也是SLE的基础用药，《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》建议，对无禁忌的SLE患者，推荐长期使用羟氯喹作为基础治疗¹。研究证实，羟氯喹具有多重作用机制，可助力联用优势，为SLE患者带来多重获益（图1）²。SLE患者长期服用羟氯喹可降低疾病活动度、降低发生器官损伤和血栓的风险，改善血脂情况，提高生存率¹。

图1 羟氯喹具多重作用机制，助力联用优势

研究表明，HCQ联合MTX可改善MTX药代动力学，增效的同时降低不良反应的发生，可谓是“1+1>2”。疗效方面，HCQ+MTX可通过增加MTX的血药浓度-时间曲线下面积和延长MTX的达峰时间而发挥协同增效作用；安全性方面，HCQ+MTX可通过降低MTX的峰值浓度而减轻急性肝损害的发生，减少肝脏不良反应（图2）³。

图2 羟氯喹+MTX可显著改善MTX的药代动力学，提高其疗效并减少肝脏不良反应

随机交叉研究，10例健康志愿者接受5种不同给药方案，比较羟氯喹+甲氨蝶呤(MTX)联合使用时对生物利用度的影响，羟氯喹的剂量为200mg，甲氨蝶呤的剂量为15mg。

此外，羟氯喹治疗的获益，还体现在代谢调节和抗血栓方面，且羟氯喹治疗有助于心血管获益。2018年meta分析显示，羟氯喹治疗可降低糖尿病的发生风险达41%，同时明显改善患者脂代谢，是降低心血管风险的保护措施之一^4,5。由此可见，无论是羟氯喹单药治疗，还是以羟氯喹为基础的联合治疗方案，都是SLE等风湿性疾病的基础治疗方案。

参考文献

1. 中华医学会风湿病学分会,等. 中华内科杂志,2020,59(3):172-185.

2. Plantone D, et al. Clin Drug Investig. 2018;38(8):653-71.

3. Carmichael SJ, et al．J Rheumatol 2002;29(10):2077-83．

4. Rempenault C, et al. Ann Rheum Dis. 2018 Jan;77(1):98-103.

5. England BR, et al. BMJ. 2018 Apr 23;361:k1036.