Cancer Cell：天冬酰胺合成酶有望成为治疗KAS突变的NSCLC的靶点
2018-01-19 MedSci MedSci原创
科学家发现如果抑制AKT抑制的ASNS 表达，并且同时去除细胞外的天冬酰胺，可以降低肿瘤的生长。因此，KRAS在细胞营养缺乏时的应激反应中十分重要，并且ASNS是KRAS突变的非小细胞肺癌的极具希望的治疗靶点。
在非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）中KRAS突变率将近30%。深入研究KRAS如何驱动肺癌病理发生，以及靶向寻找致病过程中的漏洞是癌症研究中优先考虑的问题。而癌症细胞在生长过程中需要大分子营养物质，包括氨基酸，核酸和脂肪酸。但是由于肿瘤没有足够的血管供养，因此肿瘤细胞长期处于营养耗竭的状态，但是它们是如何在营养耗竭的状态下生存呢？
之前的研究表明KRSA是非小细胞肺癌的营养应激反应调节器。在胰腺癌中，KARS能通过GOT1改变谷氨酸的代谢从而提升NADPH的产量，并且通过上调吞饮作用增加营养物质的摄取。而研究者在NSCLC中发现KRAS通过其下游的AKT和NRF2诱导激活ATF4信号通路，从而应对营养耗竭。
肿瘤抑制因子KEAP1能强烈的影响激活ATF4的结局，并且在KRAS突变的细胞中丢失KEAP1会导致细胞凋亡。通过ATF4调节，KRAS改变氨基酸的摄取和天冬酰胺的生物合成。ATF4靶向天冬酰胺合成酶，参与凋亡抑制，蛋白质生物合成，和mTORC1的激活。科学家发现如果抑制AKT抑制的ASNS 表达，并且同时去除细胞外的天冬酰胺，可以降低肿瘤的生长。因此，KRAS在细胞营养缺乏时的应激反应中十分重要，并且ASNS是KRAS突变的非小细胞肺癌的极具希望的治疗靶点。
文章出处：Gwinn D M， Lee A G， Briones-Martin-del-Campo M， et al. Oncogenic KRAS Regulates Amino Acid Homeostasis and Asparagine Biosynthesis via ATF4 and Alters Sensitivity to L-Asparaginase[J]. Cancer Cell， 2018， 33(1)： 91-107. e6.DOI： 10.1016/j.ccell.2017.12.003
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