【1】低剂量美法仑可改善老年AML患者移植预后
老年AML患者进行骨髓移植前的最佳调理方案尚不明确。近日,研究人员对比了60岁以上的AML患者在其机构接受AHCT治疗的结果。
共404位患者,采用的治疗方式有以下四种:1)氟达拉滨+美法仑 100mg/m2(FM100);2)氟达拉滨+美法仑 140mg/m2(FM140);3)氟达拉滨+ IV 白消安,血药浓度-时间曲线下面积(AUC)≥5000/日 x 4日(白消安≥20000);4)氟达拉滨+ IV 白消安,AUC 4000/日 x 4日(白消安16000)。采用倾向评分分析(PSA)来比较这四组的预后。对于这四种调理方案,FM100组的长期存活率最好,5年无进展存活率为49%,另外三组分别是30%、34%和23%。FM100方案的好处主要是采用该方案调理的患者的非复发死亡率较低,而且在表现状态较差的患者中效果更明显。PSA证实FM100组的移植后存活率更好,而其他组间无明显差异。
【2】ABCC4基因和PEL阴性血型
罕见的PEL阴性表型是最后一个遗传基础不明的血型之一。通过结合全外显子测序和比较整体蛋白质组研究,Azouzi等人发现在PEL阴性个体中,编码ATP结合盒(ABC)转运蛋白的ABCC4/MRP4基因存在大片段缺失。
PEL在ABCC4-CRIDPT-Cas9 K562细胞上的表达缺失及其在ABCC4转染的细胞中的过表达,证明了ABCC4是构成PEL血型抗原的基因。虽然ABCC4是一个重要的环状核苷酸转运蛋白,但来源于ABCC4null/PEL阴性个体的红细胞表现出正常的cGMP水平,提示红细胞内存在其他ABC转运蛋白的代偿机制。有趣的是,PEL阴性个体表现出血小板聚集功能受损,证实了ABCC4在血小板功能中的作用。最后,研究人员还发现ABCC4基因的功能缺失突变,改变了PEL抗原的表达,与白血病预后相关。
【3】血小板坏死介导缺血性卒中脑损伤
血小板功能失调导致缺血性脑卒中的发生和发展。通过血小板特异性缺失环亲素D(CypD)的小鼠,研究人员发现血小板坏死可调节体内组织损伤和缺血性卒中的预后。血小板缺失CypD(CypDplt-/-)可明显增加小鼠脑缺血-再灌注损伤后的脑血流量、改善神经功能和运动功能、减少缺血性脑梗死体积。这些效应至少部分可归因于血小板与中性粒细胞的相互作用。卒中24小时后,CypDplt+/+小鼠的循环血小板中性粒细胞聚集物(PNAs)明显增多。
为了进一步解析血小板坏死在PNA形成中的作用,研究人员在CypDplt+/+小鼠中观察到PNA中存在大量的磷脂酰丝氨酸阳性(PS+)血小板。相反,在配对的CypDplt-/-小鼠中,发现PNAs中的PS+血小板明显减少。因此,CypD缺陷型血小板的小鼠在卒中后招募到其大脑的中性粒细胞和PNAs较野生型小鼠的明显减少。耗竭野生型小鼠的中性粒细胞对缺血性卒中的保护作用与血小板CypD缺陷小鼠的相似。耗竭CypDplt-/-小鼠的中性粒细胞不会进一步减少梗死面积。对体外形成的PNAs进行透射电镜发现,坏死的血小板有与中性粒细胞相互作用的倾向。
【4】自发退化性CLL的基因变异与微环境的相互作用
自发性退化是慢性淋巴细胞白血病(CLL)公认的现象,但其生物学基础尚不明确。
研究人员对20例自发性退化的CLL病例的生物学和临床特征进行深入调查,包括表型、功能、转录组和基因组学研究。所有自发性退化的肿瘤均发生了IGHV突变,且没有严格的IGHV使用或B细胞受体(BCR)的立体定位。它们的端粒酶缩短,类似于非退化的CLL,提及它们先前也处于增殖状态。这些病例还表现为低Ki-67、CD49d、sIgM表达和IgM信号反应,但CXCR4高表达,提示低增殖活性与向增殖中心的不良迁移有关,这些特征在退化过程中变得越来越明显。与非退化CLL相比,自发性退化的CLL的转录组特征位代谢过程下调,MYC及其下游靶基因也下调。此外,自发性退化与T细胞衰竭特征的逆转有关,包括PD-1表达减少和T细胞增殖增强。有意思地是,在部分自发性退化的肿瘤中,检测到了一些CLL的典型基因变异,包括HIST1H1B和TP53突变或缺失(13q14),但在退化过程中基因组成保持稳定。相反,一例CLL在自发性退化后复发与BCR信号、CLL增殖和克隆进化增强有关。
【5】hnCD16-iNK细胞的抗肿瘤活性
抗体依赖性细胞毒性(ADCC)是由治疗性单克隆抗体(mAbs)介导的自然杀伤(NK)细胞的关键效应机制。该过程是由人NK细胞上的Fc受体CD16a促进的。CD16a可能是NK细胞上唯一被金属蛋白酶ADAM17激活的受体。研究人员既往发现CD16a的点突变可以阻断这种激活诱导的表面切割。
现研究人员将这种不可切割的CD16a突变体修饰成高亲和力的CD16a变体(hnCD16),并进一步诱导成人类诱导多能干细胞,为hiPSC来源的NK细胞(hnCD16-iNK细胞)的衍生创造一个可再生的来源。与未修饰的iNK和外周血来源的NK(PB-NK)小细胞相比,hnCD16-iNK细胞被证实对CD16a的激活诱导性切割具有更高的耐受性。研究人员还发现hnCD16-iNK细胞功能成熟,对多种肿瘤靶点的ADCC均增强。
使用人B细胞淋巴瘤的体内异种移植研究表明,相比于用PB-NK细胞或未修饰的iNK细胞的anti-CD20 mAb治疗,采用hnCD16-iNK细胞和anti-CD20 mAb治疗B细胞淋巴瘤可显著缓解病情。hnCD16-iNK细胞联合抗Her2 mAb也可提高卵巢癌异种移植瘤模型的存活率。
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