FDA批的抗癌药，竟有1/3不靠谱！

夭寿啦！Mayo开撕FDA啦！

这几天，Mayo诊所搞了个大新闻——剑指FDA！称FDA近几年批准的抗癌药物有三分之一都不靠谱！

他们把这篇重磅质疑文章在线发布在了自己的Mayo Clinic Proceedings上，我们来瞧瞧Mayo诊所都出了啥招。

替代终点真能“替代”吗？

对抗癌药物，FDA现在有两种审批机制，一种是传统审核程序（TA），一种是加速审核（AA）。后者的诞生有各方面的原因，其中包括越来越多越来越快的药物研发成果。

既然有了越来越多越来越快的药物诞生，那么对审批流程的效率要求恐怕也有相应提升。近年来，几乎所有的AA在审批的时候都采取了用“替代终点”（即不等到真正的终点事件发生，而选取某个事件来代替终点）来审核药物效果的方案，而传统的审核流程也越来越多的采用这种方式。

Mayo诊所对这种方式提出了高度的质疑——他们认为采用“替代终点”来审核药效，不靠谱的概率太高啦！

Mayo诊所指出，打2009年1月1日起，到2014年12月31日，FDA在这6年里批了83个药物（包括TA和AA），其中55个是用的“替代终点”。这55个药物当中，25个是找不到半毛钱正式分析和替代终点与患者生存率之间的有效联系。感觉83个药物里25个都“风紧，扯呼”已经很奇葩了？还没完呢，哈佛的人一出手，就知道有没有。他们进一步分析了剩下的使用“替代终点”来过审的药物，结果也不怎么乐观……

Mayo咋知道这玩意儿不靠谱的？

其实用替代终点来审抗癌药到底靠不靠谱这事，最近几年有越来越多人关注。去年JAMA内科分刊上就有人怒斥FDA这样审批不靠谱，该文章作者称“衡量肿瘤药物好坏的只应该是患者能不能活得更好、更久”“用肿瘤大小是否缩小来作为药物是否该上市的标准简直荒唐！”“FDA为了讨好国会和制药产业简直努力得感人！”。不过当时有人用NEJM上的研究结果反驳他，认为这种质疑本身就挺荒唐，因为使用替代终点通过审核的药物里也有特别好的啊。

为了更公正更系统的去评价这些使用替代终点进行的审核程序，Mayo团队此次采用的办法是挨个清查，他们从FDA官网上把这6年间批准的每一种抗癌药的相关内容拖下来，找出其中使用“替代终点”进行审核的药物，一一用MEDLINE等医学查找工具查找相关研究和分析，给证据分级，考察其与患者生存率的相关性进行评估。

到底有多少不靠谱？

Mayo诊所发现，55个使用“替代终点”进行审核的药物，其中25个为AA，30个为TA。25个AA当中，14个是上述没有任何正式分析和强力证据能联系替代终点和患者生存率的，占到了56%。剩下11个无证据来自30个TA。

除了这些完全没证据的以外，AA当中不是还剩下11个“有一定证据”的嘛？其中只有4个进行过1级分析（验证“替代终点”最有力的方式），而这4个全部被证实替代终点和患者生存率关联性低。在TA当中，情况好一些，有15项审批进行了1级分析：8项被证实关联性低，4项证实中等关联性，仅有3项是妥妥的高关联性。

说白了，这55项使用“替代终点”的审批，最后能肯定比较靠谱的只有3项……Mayo只是指出83项中三分之一不靠谱，已经很谨慎很给面子了。

为啥Mayo认为一级分析这么重要？

Mayo诊所在对这些审批药物的评估中，3级分析系统占了很大的权重份额。这三个等级是这样分的：3级，也就是最低的一级，没有临床数据，只有生物拟真，Mayo在分析中认为这一级别非常不靠谱，因为仅仅通过这一级别分析的药物在临床上使用的效果与它上报的效果差距不小；2级和1级都要求临床数据，但是相对于2级只要求临床结果，1级分析要求有关于替代终点和临床生存率提高的，大型的，许多的，随机对照试验。

因此，不难看出，1级分析显然才是最能严谨的体现出替代终点和临床生存率关系的。Mayo诊所在通过寻找大量证据和分析之后，得出了关于这55项“替代终点”审批的详细结论——

图A是使用替代终点通过AA审核上市的药物，B是通过TA上市的。图例中，第一个橘黄色代表最靠谱的——1级分析后发现替代终点与患者生存率高度相关。蓝色代表1级中等相关性，屎黄色代表1级低相关性。亮黄色是指能找到2级分析证据。最后一个深赭石色代表无1、2级分析证据。倒霉的是，两张图里都是最后一个颜色的柱状长得最高最壮（这就是Mayo指出的三分之一不靠谱的那25项）。最靠谱的1级高度相关只有图B中最矮的那一条，图A中没有。

同时，Mayo团队还采用了一些其他标准来进行衡量，比如总生存率（Overall Survival，OS）：

即使换了个标准，好像结果也不妙啊。55项被批准的药物中，只有10种是明明白白有相关临床试验汇报过OS能获益的。15项明明白白说对OS没有卵用。还有30项根本不存在针对OS研究过的证据。

到底哪些不靠谱？

Mayo诊所公布的确定无证据关联替代终点和患者生存率的25种分别是（括号里是批准上市的时间）：

（详细名单分析见参考文献第一条）

Mayo诊所对FDA的寄语

在文章最后的Discussion中，Mayo团队用了"lax"（马虎、松懈）一词来指责FDA在最近这些年中对抗肿瘤药物的审核标准，尤其是56%的AA和37%的TA采用“替代终点”审批通过的药物居然没有任何正式分析和替代终点与患者生存率的有效联系。在结论中，Mayo团队甚至写道，不要跟我们说存在FDA进行了什么不公开的内部试验，我们认为这不可能，因为他们公开了其他所有药物的全部试验，没有理由选择不公布这一批的。

最近几天，FDA不批“反应停”的旧事被翻出来刷屏。不知道现在的FDA审批人员有没有想起过这个机构在上世纪五六十年代坚持原则的光辉历史呢？而且，FDA作为许多国家药物审批、临床用药甚至研究动向的风向标，做出这种审批决定，造成的影响恐怕不仅限于本国的肿瘤患者……

参考文献

Mayo Clin Proc.2016;91(6):713-725.http://dx.doi.org/10.1016/j.mayocp.2016.02.012

JAMA Intern Med.2015;175(12):1992-1994.doi:10.1001/jamainternmed.2015.5868

http://www.medscape.com/viewarticle/853060#vp_2

http://www.medscape.com/viewarticle/864097#vp_1