Nat Commun:让巨噬细胞携带二甲双胍，增强PD-1抗肿瘤效果

免疫检查点阻断疗法已成为当今最热门的免疫疗法之一，该疗法显著改变了目前癌症治疗的格局，而PD-1免疫阻断疗法正是其中最典型的代表。尽管抗PD-1免疫疗法在肿瘤治疗方面取得了不俗的进展，但在很多实体瘤的治疗中仍存在响应率不高的问题。

导致PD-1抗体肿瘤免疫疗法耐受的主要原因有：

1、肿瘤组织T淋巴细胞浸润不足，即所谓“冷肿瘤”；
2、包括M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）、调节性T细胞（Treg）等免疫抑制性细胞构成的肿瘤免疫抑制微环境削弱了其抗肿瘤免疫反应；
3、肿瘤畸形的血管结构、高间质液压以及致密的胞外基质等生理屏障阻碍了PD-1抗体在肿瘤组织的有效蓄积和深部穿透。

如何解决以上问题来增强PD-1抗体治疗效果面临着诸多挑战。

之前的研究已经证实，M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在促进肿瘤生长、血管新生、肿瘤转移及免疫逃逸等方面发挥重要作用。

二甲双胍（Metfromin）由于其良好的降血糖作用，很少的副作用和低成本而被广泛用于治疗糖尿病。此外，大量研究表明，二甲双胍可以通过激活5'-单磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶（AMPK）来调节肿瘤代谢、阻滞肿瘤细胞周期、抑制血管生成并杀死癌症干细胞。

2021年1月19日，华中科技大学杨祥良教授、甘璐教授团队，及中国医学科学院黄波教授团队合作，在 Nature Communications 杂志在线发表了题为：Boosting Anti-PD-1 Therapy with Metformin-Loaded Macrophage-Derived Microparticles 的研究论文。

研究团队构建了甘露糖（Man）修饰的巨噬细胞来源微颗粒（MPs）并负载二甲双胍（Met）。该载药微颗粒（Met@Man-MPs）能有效靶向肿瘤M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM），促进M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）逆极化成具有抗肿瘤活性的M1型，有效抑制肿瘤生长。

在多种荷瘤动物模型抗肿瘤实验中均证实Met@Man-MPs能有效改善PD-1抗体的治疗效果，并形成长期的抗肿瘤免疫记忆。该研究为改善PD-1抗体治疗效果提供了新的策略。

最近有研究表明，二甲双胍通过AMPK-NF-κB信号通路将M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）有效地逆极化为M1表型，从而抑制肿瘤的生长和转移。

然而，如何实现将二甲双胍靶向递送至M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）以进一步改善癌症治疗效果，仍然面临巨大的挑战。

研究团队利用巨噬细胞具有天然的肿瘤靶向性及M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）高度表达甘露糖受体的特点，构建了甘露糖（Man）修饰的巨噬细胞来源微颗粒（MPs）并负载二甲双胍（Met）。

此载药微颗粒（Met@Man-MPs）能有效靶向肿瘤M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM），促进M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）逆极化成具有抗肿瘤活性的M1型，有效抑制肿瘤生长。

Met@Man-MPs能有效改善肿瘤免疫微环境，利用其逆极化成M1型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌的细胞因子TNF-α等促进CD8+ T细胞的招募，并降低骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）、调节性T细胞（Treg）等细胞数量；更重要的是Met@Man-MPs携带有巨噬细胞来源的基质金属蛋白酶（MMPs），能有效降解肿瘤胞外基质，增加CD8+ T细胞向肿瘤组织深部浸润、以及PD-1抗体在肿瘤组织的富集和深部穿透。

在多种荷瘤动物模型抗肿瘤实验中均证实Met@Man-MPs能有效改善PD-1抗体的治疗效果，并形成长期的抗肿瘤免疫记忆。该研究为改善PD-1抗体治疗效果提供了新的策略。

华中科技大学生命科学与技术学院杨祥良教授、甘璐教授及中国医学科学院基础医学研究所黄波教授为论文的共同通讯作者，华中科技大学生命科学与技术学院博士生韦朝晗和张晓琼为论文的共同第一作者。华中科技大学同济医学院附属同济医院张必翔教授、喻晶晶博士以及华中科技大学校医院黄刚医生等参与了该工作。该工作得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目的资助。

原始出处：

Zhaohan Wei, Xiaoqiong Zhang, Tuying Yong, et al.Boosting anti-PD-1 therapy with metformin-loaded macrophage-derived microparticles.Nat Commun. 2021 Jan 19;12(1):440.doi: 10.1038/s41467-020-20723-x.