临床治疗中的药物热－无法忽略的问题
2019-03-22 孟庆义 中国急救医学杂志
药物热是由于使用某种药物而直接或间接引起的发热，是药物不良反应之一，为临床常见的发热原因之一。随着各种新药的不断问世，药物热亦逐渐增多，目前，对药物引起的皮疹，血管神经性水肿，哮喘，过敏性休克，肝肾损害等毒副反应，已为临床医生所熟悉。但对药物热，尤其是不伴有其它不良反应的药物热尚重视不够；塞·约翰逊曾说过，对一个作家来说，被忽略是最可怕的。实际上，对一个药物来说，不太常见的不良反应，被忽略是最
药物热是由于使用某种药物而直接或间接引起的发热，是药物不良反应之一，为临床常见的发热原因之一。随着各种新药的不断问世，药物热亦逐渐增多，目前，对药物引起的皮疹，血管神经性水肿，哮喘，过敏性休克，肝肾损害等毒副反应，已为临床医生所熟悉。但对药物热，尤其是不伴有其它不良反应的药物热尚重视不够；塞·约翰逊曾说过，对一个作家来说，被忽略是最可怕的。实际上，对一个药物来说，不太常见的不良反应，被忽略是最可怕的。故药物热易误诊误治，个别患者因不能及时停用致热药物而危及生命。
发生机制
1、因药物在制作或使用过程中受到污染引起的药物热。
这种药物热与药物本身的药理作用无关，而是在药物的制造或使用过程中污染了微生物，内毒素或其他杂质等外源性致热原所致。最常见的是输液反应。
2、因药物的使用方法所致的药物热
如静脉用药引起静脉炎而致发热，肌肉注射某些药物引起无菌性脓肿亦可导致发热。
3、因药物的药理作用所致的药物热
发热与用药用关，但不是药物直接引起，而是由于药物造成病变组织或病原菌的大量破坏而引起发热。如肿瘤患者在化疗过程中，由于病变组织的大量破坏，释放出一种内源性臻致热原而引起发热。青霉素治疗螺旋体感染(梅毒，钩端螺旋体病)时，被杀死的螺盲旋体组织释放出一种内毒素而引起发热。大量应用抗凝药物导致内出血时亦可引起发热。
4、因药物影响体温调节机制所致的药物热
有些药物如苯丙胺，可卡因，麦角酰二乙胺等，可直接影响中枢神经系统而引起发热。有些药物可通过影响周围组织而引起发热。如使用过量的甲状腺素时，由于使基础代谢亢进而发热。使用肾上腺素时，由于使周围血管收缩影响了散热过程而发热。使用阿托品或吩噻嗪类药物时，由于减少了出汗而发热。婴幼儿极少数成人患者对上述药物耐受性差，或在高温环境中使用上述药物，小量应用亦能引起药物热。
5、因先天性生化代谢缺陷所致的药物热
有些药物会使有先天性生化代谢缺陷的患者产生药物热。例如，对于有6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的患者，若使用了伯氨喹啉等药物，则可引起溶血性贫血和发热。对于有肌钙代谢障碍的患者，若应用全身麻醉剂或除极化的肌肉松弛剂后，常可引起发热。国外报道以氟烷或司可林引起者较多，患者大多身体健康，在麻醉诱导后立即发生，表现为体温进行性急剧上升，常伴有全身仙肉强直行痉挛，病死率达60%-70%，本病有明显家族性，现以证明为常染色体显性遗传病。
6、因药物的过敏反应所致的药物热
这是药物热中最常见的一种发生机制，由于是药物引起的过敏反应，故又称其为药物过敏症。这类药物热都伴有皮疹，关节痛，嗜酸粒细胞增多，哮喘发作等过敏表现。
能引起药物热的药物
任何药物均可能在制造或使用过程(特别是肠外用药)中，由于污染了微生物，内毒素或其他杂质等外源性致热原而引起患者发热。尽管这种发热不是药物本身所致，但却与用药有关。可以说几乎所有的药物都能通过这种机制引起药物热。能通过其它机制引起药物热的药物有：
1、常见的易引起发热的药物：磺胺类，两性霉素B，青霉素，氨苄青霉素，青霉胺，博来霉素，更生霉素，抗组胺药，巴比妥类，天冬酰胺酶，甲基多巴，苯妥英钠，普鲁卡因胺，奎尼丁，水杨酸类，阿托品，甲状腺素，肾上腺素，吩噻嗪类，乙酰唑胺，砷剂，缓泻剂等。
2、较常见的易引起发热的药物：碘制剂，头孢菌素类，异烟肼，对氨基水杨酸钠，利福平，链霉素，万古霉素，多粘菌素E，阿霉素，别嘌呤醇，硫唑嘌呤，西咪替丁，可待因，肼苯哒嗪，呋喃妥因，丙基硫氧嘧啶，链激酶，肝素，非那西丁，保泰松，利眠宁，鲨肝醇，甲硝唑，左旋咪唑，炎痛喜康等。
3、偶见的引起发热的药物：洋地黄，胰岛素，氯霉素，四环素等。中药引起药物热较西药为少，但并非罕见，国内亦屡有报道。
临床表现和诊断
典型的药物热出现在用药后第7～10天，若以前接触过这次所用的药物，则常在用药后数小时内即出现发热，个别病例可短至1小时或长达25天。药物热的体温曲线无一定规律，任何热型均可出现，多数患者仅表现为发热，而无其他症状，一般情况良好，甚至亦不拌有体温升高所至的心率加快。少数患者症状较重，出现头痛，肌肉关节酸痛，寒战等，部分病历伴有其他过敏症状。
药物过敏常可引起皮疹，称为药物疹。药物疹一般紧跟药物热发生；但也可以先于药物热发生。皮疹可有多种形态，如麻疹样，猩红热样，湿疹样，荨麻疹样，紫癜样，疱疹样等。有一类固定性药疹，其特点是由同一药物引起的皮疹，每次发作都发生在同一固定部位。初起为红色，以后逐渐转为黑褐色，很难消退，或甚至终生不退。引起这类皮疹的药物主要有酚酞（通便药），巴比土类（镇静药），磺胺药，重金属盐（如铋剂，锑剂），砷剂等。但多数药物疹的形态不具特异性，也就是说，不能根据药物疹的形态来确定致敏药物。
临床医生对任何接受了药物治疗的发热患者，均应考虑到药物热的可能性。若除发热外，还出现了皮疹，哮喘等其他过敏症状，尤其是原发病已有好转，而体温仍高，或体温一度下降后再度升高，临床上又找不到引起发热或发热加重的确切病因，均因想到药物热的可能。若停药后体温在24～48小时内恢复正常，则强烈提示药物热。若再次用药后又再次发热则确诊无疑。再次用药后常可以在数小时内引起高热，甚至比原来的热度还要高，如果不将致热药物立即停止，则可引起严重的后果甚至危及生命。
由于触发试验可能给患者带来痛苦和危险，必须十分慎重。对接受多种药物治疗出现药物热的患者，最好是停用全部药物，待体温正常后，再对当时的治疗有重要意义的一些药物分别作触发试验，以明确哪种药物是致热药物，而不必对每种药物都做触发试验。
治疗和预防
对药物热最好的治疗方法是停用一切可疑药物，补液有利于药物的排泄，重症患者可应用肾上腺素皮质激素，对高热或超高热的患者可同时应用物理降温，但对酒精过敏者，禁用酒精擦浴，禁用用酒精做溶剂的氢化可的松。值得注意的是，钙剂，抗组胺药，解热镇痛药也能引起药物热，因此不主张使用这些药物。
药物热的预防是极为重要的，临床医生应该提高认识。由于许多药物均可以引起药物热，因此应用要有的放矢，指征明确，反对多，杂，乱。能口服则不注射，能单用则不和用，能少用则不多用，能不用则不用。对已经发生过药物热的患者，禁止用可疑药物，以预防重蹈覆辙，对于原发病必须应用致热药物时，应在并用肾上腺皮质激素的同时，从小剂量开始逐渐递增，并注意观察。
家族恶性高热综合症
家族性恶性高热（familial malignant hypertherma，MH）是一种具有家族遗传倾向的综全症，首先由Denborough和Lovell于1960年报道。症人有与麻醉相关死亡的家族史。其特点是在吸入麻醉剂如氟烷.甲氧氟烷.可用肌肉松弛剂特别是琥珀酰胆碱之后即发生MH。有两种形式：一种是常染色体显性遗传，另一种是常染色体隐性遗传。发病率在儿童占1/5000－1/1500`成人为1/4万-1/15万.所有病例约有1/2发生在年龄15岁以下的儿童。男高于女，二者为2：1，死亡率在男性较高。MH死亡率由过去高达90%下降到现在的7%。
容易触发MH导致高热危象的药物有：麻醉剂：氟烷、安氟烷、异氟烷、甲氧胆硷、环丙烷、乙烯；肌肉松弛剂：琥珀酰胆硷、烃季铵、加拉明。在MH患者安全的药物有：巴比妥类：硫贲妥钠、硫戊巴比妥、甲苯咪酯；鸦片类：吗啡、度冷丁、盐酸二氢吗啡酮、芬太尼；苯二氮桌类：安定。局麻药：普鲁卡因、丁卡因。肌肉弛剂：Pancuronium、巴夫龙、atracurium、 Ve-curonium。有争议的制剂：抗胆碱酯酶药物、氯胺酮、地高辛、茶碱、阿托品。
MH在某些肌病患者中表现是增加的，与MH有关的疾病如下：脊髓病性肌萎缩、Wolf-Hirschom综合症、骨生成缺陷、脊柱后侧凸、胸畸形、小颅，先天性疝气、营养不良性肌强直、先天性肌强直、脊髓髓膜突出、斜视、上睑下垂、髌骨错位。由于本病的CK常增高，因此CK可作为筛选的有用指标。但研究并没有证明其对MH的敏感性。对MH易感性最为有效的试验仍然是氟烷和咖啡因诱导肌肉挛缩肌肉活检。估计在整个人群中对MH易感者的发生率1/200-1/5000.
在MH病理生理方面，动物实验和人类研究集中在骨骼肌纤维的钙调节。在易感的MH人中，骨骼骨细胞骨的面浆网内钙的调节能力和储存能力下孤。近期的研究工作集中在ryanodine受体的异常。该受体调节钙从肌浆肉内释放。这些异常可导致肌质网钙的增加。特别是在神经肌肉刺激之后，肌细胞进入高代谢状态，能量储备迅速耗尽，最后由于持续长时间的收缩，导致细胞膜的完整性受损，致细胞受损死亡。
在MH易感者接触触发剂几分钟到数小时即发生MH。典型的临床三联症为：肌肉僵直、代谢性酸中毒和高热。肌张力增加常累及下颌、胸部、四肢并且难以用神经肌肉滞剂松弛。但有20%－25%MH明显的肌僵直。肌损伤导致CK升高和肌红蛋白升高以及横纹肌溶解。咬肌痉挛是MH的早期症状，在给予琥珀胆碱之后下颌痉挛导致插管困难时可能提示MH发生。
本病发生多种电质紊乱，如高血钾、高血钙、高血磷。90%以上的MH在发作开始30min内即心动过速，交感神经兴奋可引起高血压，但外周血管的收缩和舒张可导致皮肤发红，发斑和青紫。随着综合症的进展，发生低血压和心衰。由于低氧、酸中毒和高血钾可导致心脏骤停和死亡。在严重的病例可有急性肾功能衰竭、DIC和脑水肿发生。
对MH的早期识别和新疗法已使MH死亡率下降。一旦疑及MH应尽快终止触发剂的使用和停止手术，应有100%氧高通气以适应高代谢状态的需要，大量的静脉补液和维持尿量。并积极降温。Dantrolene阻断钙从肌浆网内释放，在MH易感者拮抗触发剂对肌细胞的作用。Dantrolene静脉注射2ng/kg每5min1次，起作用的临床表现为肌僵直、高热和心动过速缓解，平均的治疗剂量大约25mg/kg，每5~8h需要重复使用以预防复发。已推荐使用Dantrolenesh 口服剂量2－4mg`/kg/d ，持续到MH发作后48－72h。普鲁卡因酰胺具有像Dantrolene相似的作用，是先于Dantrolene发展起来的第一线治疗药物，虽然在细胞水平上MH对心肌的作用仍不清楚，普鲁卡因酰胺仍是在MH见到心律失常的选择性药物。强心苷如地高辛由于其对细胞间的钙浓度的作用，应避免使用。如支持疗法和开始治疗效果不显着，就需要加大Dantrolene剂量，静脉给药10mg/kg，其有效剂量是使肌肉松驰达最佳状态。
由于对本综合症的理解和筛迁的治疗方法，已使用MH发病率和死亡率大大地降低了。对MH易感者的诊断关键仍然是病史和物理检查。有MH家族史或有关的肌肉活检和收缩试验。在MH易感者实行全身麻醉，预防性的使用Dantrolene仍存在争议，目前并不推荐使用。
抗结核药引起的药物热
药物热是常见的药物不良反应之一，约占发热病人的1％—2％。对于应用较广的抗结核药物来说，也常发生药物热。据临床报道，最易引起药物热的抗结核药首选对氨基水杨酸钠，次为链霉素和利福平，其余如异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福喷丁等也可能诱发药物热，但发生率很低。
抗结核药物所致药物热具有一定的临床特点，包括：
①原有发热者应用热结核药后体温反而较用药前升高，或体温一度下降后继续用药物体温再次上升，且与原发病或其它病因无关，既不能用结核热解释，又无继发感染的证据；②发热以单纯型为多，大多表现为弛张热，体温在38．5—40℃之间波动，除发热外，部分患者伴有畏寒、皮疹，或出现头痛、关节痛、恶心、呕吐等症状；③发热多出现在用药后的1—2个月内，查清原因并停用相应药物后，多数患者在48小时内恢复正常体温，少数需经历5—7天方退热。
凡能初步确定为抗结核药所致药物热者，应根据发热类型特点选择停药降温方法。一般情况下，单纯型可采用每3—5天停用1种药物的方法，首先停用最易引起发热的药物，如对氨基水杨酸钠、链霉素等，并密切观察体温变化与停药的关系，以确定致热药物。对于热型为混合型者则应先停用全部药物，待体温正常后再把对治疗有重要作用的抗结核药在严密监视下依次试用，先试用最不易引起药物热的抗结核药，如异烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺、丁胺卡那霉素等，以构成新的组合及治疗方案，以免长期延误治疗。如果患者体温过高达39℃以上时，适当给予擦浴使体温下降1—1．5℃，以提高患者耐受力。由于药物热的治疗关键是找出并停用致热药物，而停用后可使体温在1—2天内降至正常，故而在未找出可疑致热药物前要尽量避免使用退热药物，如阿司匹林、扑热息痛等，以免干扰临床观察体温变化与药物的关系。只有这样才能从根本上解决问题，单纯迅速降温是无益于治疗的。
总之，药物热常常是药物过敏的最早表现。药物热与一般感染性发热不同，它的特征如下：药物热一般是持续的高热，常达39度，甚至40度以上。但发热虽高，患者的一般情况尚好，与热度不成比例；应用各种退热措施（如退热药）效果不好；但如停用致敏药物，有时即使不采取抗过敏措施，体温也能自行下降。
摘自 孟庆义. 急诊临床思维[M]. 科学技术文献出版社， 2010. 第31章
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