EMEA关于肾功能损害病人药代动力学评价指南说明
2014-03-13 王水强 审评四部审评八室
伦敦，2004年6月23日 索引：CHMP/EWP/225/02人用药品委员会（CHMP）生效日期 2004年11月 目 录1．概述2．决定是否对肾功能损害病人进行药代动力学研究3．试验设计3.1 试验人群3.2 肾功能评估指标3.3 药物的给予3.4
伦敦，2004年6月23日 索引：CHMP/EWP/225/02
人用药品委员会（CHMP）
生效日期 2004年11月
目 录
1．概述
2．决定是否对肾功能损害病人进行药代动力学研究
3．试验设计
3.1 试验人群
3.2 肾功能评估指标
3.3 药物的给予
3.4 样本收集和分析
3.5 简化/阶段性试验设计
3.6 群体药代动力学
3.7 药效学评估
3.8 透析
4．数据分析
4.1 参数估算
4.2 数据呈现
4.3 建立推荐剂量
5．药物说明书事项
本指南应作为2001/83/EC指导原则(Directive 2001/83/EC)的补充，同其它所有现行以及将要实行的欧盟和ICH指导原则和法规中的相关论述互为参考，特别是：
Ÿ 人体药代动力学研究（申请者需知，Vol.3C C3A, 1987）
Ÿ 药物相互作用的研究（CPMP/EWP/560/95）
Ÿ 手性活性物质的研究（申请者需知，Vol.3C C29a，1994）
Ÿ 口服和经皮制剂的改释剂型：第II部分（药代动力学和临床评价）（CPMP/EWP/280/95）
Ÿ 生物利用度和生物等效性研究（CPMP/EWP/QWP/1401/98）
Ÿ 分析方法的验证（ICH Q2A和Q2B）
Ÿ 临床试验报告的结构和内容（ICH E3）
Ÿ 药品临床试验管理规范（GCP）（ICH E6）
Ÿ 临床试验的一般考虑 （ICH E8）
本指南可在医疗产品开发过程中对申请者提供帮助。本指南只作为指导性文件，任何偏离本指南内容的情况，应在临床综述中进行解释和讨论。
1. 概述
药
代动力学研究可作为确定患者亚群的一种方式，例如肾脏损害病人，在这一亚群中，由于有效性或安全性原因，需要改变用药方案。肾脏疾病或从四十岁开始随着年
龄而出现的肾功能衰减都可引起肾功能降低。肾脏损害不仅与药物及其代谢产物排泄的降低有关，还与吸收、肾和肝脏代谢、血浆蛋白结合和分布的改变有关，在严
重肾功能损害的病人尤为显著。此外，肾脏损害病人的药效学也可能发生改变。
决定是否需要进行肾脏损害病人的药代动力学试验的影响因素包括药物预期 的临床应用、药物的药代动力学特性以及与有效性和安全性有关的PK/PD关系等。确定药物的拟订治疗应用，明确需要关注的主要问题（副作用或缺乏疗效）是 重要的。例如，对于某一特定药物，相对于避免某些病人出现血浆药物浓度过量而言，使所有病人维持在某一最低浓度以上更为重要。
本指南的目的是为下述问题提出建议：
Ÿ 在何种情况下需要进行肾功能损害病人和透析病人的药代动力学研究
Ÿ 肾功能损害病人药代动力学试验的设计和实施
Ÿ 试验的数据分析、呈现以及结果的评估
Ÿ 这些结果在SPC中的体现
2．决定是否在肾功能损害病人进行药代动力学研究
当肾脏损害可能会显著影响药物和/或其活性代谢产物的药代动力学，并且考虑到PK/PD关系，对这些病人可能需要进行剂量调整时，建议进行肾脏损害病人的药代动力学研究。
因为严重肾脏损害可通过多种机制影响药物的药代动力学，所以，即使药物和/或其活性代谢产物主要是经代谢消除，也应考虑严重肾脏损害病人的药代动力学特点。这特别适用于治疗指数窄的药物。
也要考虑评估透析对药代动力学的影响。这会在下面3.8部分（原文为2.8部分－译者注）进行进一步讨论。
如 果没有进行肾脏损害病人的药代动力学研究，应提供合理的解释说明。在这种情况下，申请者应就肾脏损害对（母体药物，活性和“非活性”代谢产物的）药代动力 学的潜在影响进行讨论，并在SPC中体现相关信息（参见第5部分）（原文为第4部分－译者注）。缺乏资料可能会导致药物使用受限（警告或禁忌症）。
若 可能需要对肾脏损害病人进行剂量调整，如果可能，应考虑在Ⅲ期临床试验前对这些病人进行药代动力学评估。这种情况下，在设计Ⅲ期试验方案时，肾脏损害对药 物药代动力学影响的资料是有价值的。为避免设计的纳入/排除标准较实际需要更局限，当可能时，还可以提供肾功能减低病人的适宜推荐剂量。
3．试验设计
在肾功能损害病人/受试者进行研究的主要目的，是确定药代动力学的变化是否达到一定程度，需要对有效性和安全性确证试验中建立的用药剂量进行调整。
3.1 试验人群
在 试验中纳入与药物拟定使用情况相同的病人可能并不可行。可以接受的替代方法是纳入不同程度肾功能损害的志愿者。不管哪种情况，纳入试验受试者的肾脏损害程 度的范围较宽，检出和定性肾功能对药代动力学影响的能力增强。当没有应用简化试验设计（reduced study design，见3.5部分）（原文为2.5部分－译者注）时，如果可行，试验应纳入包括肾功能重度损害至正常的受试者。为保证充分的代表性，从每个肾功 能组（表1）中招募的受试者数量应大致相当。如果已经获得关于轻度（或轻度和中度）肾脏损害病人的药代动力学的可靠资料，如来自Ⅲ期临床试验的群体药代动 力学分析，则不需在药代动力学试验中再包括该肾功能组（参见第3.6部分）（原文为2.6部分－译者注）。对于可能显著影响药物的药代动力学的各个因素， 各组的肾功能应具有可比性。根据特定药物的特性，这些因素可能是人口统计学因素，如年龄，性别、体重或其它因素。
建议设立试验内对照组。使用事先确定好的历史受试人群要有足够数量（可包括在肾功能不全试验开始后启动的研究），采用混杂变量如年龄、性别、体重和种族的模 型，例如ANCOVA模型可作为试验内对照组的替代方法。但是，对于这种方法，不能有影响结果的研究特异性因素，例如生物分析方法和研究条件。
试验中应纳入足够数量的受试者，以检测出临床相关的药代动力学差异。该“临床相关”的差异应事先确定，并通过母体药物和/或其代谢产物的浓度－效应关系证明是合理的（参见第4部分）（原文为的3部分－译者注）。
3.2 肾功能测定
常通过测定肾小球滤过率（GFR）对肾功能进行评估。有很多外源性标记物用来测定GFR（如51铬-EDTA，99m锝-DTPA，碘酞酸盐，碘海醇），以 及内源性标记物用来估算GFR（如肌酐，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C）。在药代动力学研究中，建议使用已经建立的准确方法（如碘海醇清除率法）测定GFR，确 定肾功能。
可以提供肾小球滤过和肾小管分泌功能损害的不同特点的其它肾功能测定方法，有助于理解肾脏损害对药代动力学影响的机制。在肾脏损害研究中，鼓励采用这些方法作为补充。
3.3 药物的给予
当药物及其活性代谢产物表现出线性和非时间依赖性的药代动力学特性时，单次给药试验就足够了。当已知药物和某种代谢产物为非线性或时间依赖的药代动力学时，则需要进行多次给药试验。
在单次给药试验中，由于肾功能对峰浓度的影响一般不大，因此在大多数时候，可以给予试验中所有受试者相同的剂量，而不用考虑肾功能状况。在多次给药试验中， 对于肾功能下降者，为预防药物和/或代谢产物在体内蓄积达到不安全水平，可能需要降低剂量或减少给药频率。通常用药的持续时间应足够长，以达到稳态水平。 为促进达稳态，给予负荷剂量可能是适宜的，特别当肾脏损害受试者的消除半衰期显著延长时。
3.4 样本收集和分析
对血浆（或适当时为全 血，也可以是尿）样本中的母体药物和任何已知或可疑的活性代谢产物（具治疗作用或副作用）进行分析。肾脏损害病人中，通过肾脏排泄的代谢产物可发生蓄积。 同时，对于正常肾功能病人是相对无活性的代谢产物，如果发生大量蓄积，也可能达到活性/毒性水平。因此，也应考虑对这样的代谢产物进行评估。血浆样本和尿 样的采集频度和持续时间应足够，以准确评估母体药物和代谢产物的相关药代动力学参数。
如果药物或代谢产物表现出相对较高的血浆蛋白结合，在药代动 力学方面则应对母体药物和活性代谢产物的非结合浓度以及总浓度进行描述和分析。当血浆蛋白结合表现为非浓度依赖时，在给药后测定一个或两个时间点的蛋白结 合率是足够的，然后通过非结合部分计算非结合暴露量。也可以选择测定透析前血浆（在透析病人进行透析前较短时间内采集血浆样本）在体外对血浆蛋白结合的影 响作用。如果没有发现透析前血浆的蛋白结合有变化，则不需在药代动力学试验中评估非结合暴露量。
3.5 简化/阶段性试验设计
例如，当申 请者想证实药代动力学的改变没有达到临床相关程度时，采用简化或阶段性试验设计可能较为适宜。在简化试验设计中，只纳入肾功能状况处于两个极端状态的受试 者（即，正常肾功能和严重肾功能损害的受试者）。如果结果显示肾功能的损害不会使药代动力学改变至临床相关程度，不必进行进一步的试验。如果研究结果不支 持上一结论，则需要对肾功能处于中间状态的组群（轻度和中度肾脏损害）进行研究（阶段性试验）。在这种情况下，应结合所有组别的结果进行后续的数据分析。 在简化试验设计中，对于可能显著影响药物的药代动力学的各个因素如年龄、性别和体重等，肾功能正常组和肾功能严重损害组的受试者应具有可比性。在阶段性试 验设计中，轻度和中度肾功能损害组与正常和重度肾功能损害组的受试者在这些特点上也应具可比性。
3.6 群体药代动力学
对参加Ⅱ/Ⅲ期临床试验的受试者进行群体药代动力学评价，可以用来评估肾脏功能对药物药代动力学的影响。由于在目标人群进行肾脏损害对药代动力学影响的评估，这一类评估方法是有价值的。
如果在Ⅲ期临床试验之前已经进行了肾脏损害病人的药代动力学研究，其后的群体分析可用于确证特异性肾脏损害研究的结果。在其它情况下，当群体药代动力学研究是事先计划的，并且试验中纳入了足够数量的病人且代表的肾脏损害程度较为广泛，可以检测出相关的药代动力学差异，那么， 原则上，群体药代动力学试验的设计和分析用于代替特异性肾脏损害研究是可以接受的。当将要把群体药代动力学作为特异性肾脏损害试验的替代试验时，若母体药 物以及可能的活性/毒性代谢产物和/或非结合浓度水平很重要时，需要在群体研究中对它们进行分析评估。由于数据是观察到的，在不同肾功能程度的病人之间， 需考虑到可能的不平衡因素，如年龄、性别或体重影响。在这些病人中要获得GFR的测定数据有时候可能不太可行。即使不太准确，但可接受的替代方式是通过对 GFR的估算，在群体分析中确定肾脏功能情况，例如通过血清肌酐和人口统计学数据计算得到肌酐清除率来估计GFR，因为多数有轻度和中度肾脏损害病人都可 以被纳入进这些试验中来。
严重肾脏损害病人通常被排除在群体药代动力学试验之外，或数量很少。当出现这一情况时，应进行一单独的补充性试验评估严 重肾脏损害病人的药代动力学情况（如进行一个试验，比较评价严重肾脏损害病人与Ⅲ期临床试验人群肾功能情况受试者的药代动力学）。应使用两种途径得到的数 据对肾功能损害的影响进行总体评估。如果在群体分析中和肾脏损害研究中测定肾功能的方法不同，在对结果进行评估时须考虑这一点，特别是这些方法不能给出完 全可比的GFR时。
3.7 药效学评估
来自Ⅱ/Ⅲ期临床试验的剂量－反应关系资料的有用性可能有限，如，由于试验设计因素，在对观察到的 药代动力学的改变进行临床相关性解释的时候。因此，了解关于有效性和安全性的PK/PD关系对于提出适宜的推荐剂量是十分重要的。肾脏损害可以改变药效学 特点，而导致PK/PD关系的改变。在此情况下，关于肾脏损害时的PK/PD关系的信息，或肾功能对有关有效性和安全性的相关生物标记物的影响的信息，对 适当评定和建立推荐剂量可能都是十分重要的。因此，可能时，建议在肾脏损害病人的特异性药代动力学研究中包括对有关有效性或安全性的生物标记的评估。特别 是当已知其作用机制与肾功能相关时更为适用。
3.8 透析
透析可能显著改变药物的药代动力学特性。当相当部分药物或活性代谢产物被透析清除时，可能需要对剂量方案进行调整，例如在透析结束后给予补充剂量等。应当记住即使药物不是主要通过肾脏途径排除，也有可能被透析排除。
对 于可能用于终末期肾病透析病人的药物，以及药物或活性代谢产物可能被透析排除，以至于可能需要在透析后给予补充剂量的药物，应考虑对透析和非透析状态都进 行药代动力学评估，以确定透析对于药物和潜在的活性代谢产物清除的影响大小。关注的主要问题是透析所造成的后果是否需要进行剂量方案的调整。试验的结果还 有益于深入了解透析对治疗药物过量的意义。对透析的药代动力学评估可以与肾脏损害研究的药代动力学研究整合在一起评估，如上所述，也可以单独实施一个试验 进行评估。在评估中常用的最重要的方法是间歇性血液透析，这是因为它是ESRD病人应用最普遍的方式。
当药物可能用于其它透析方式的病人，且这些透析方法可显著影响药代动力学特点时，还应考虑对这些透析情况进行药代动力学试验，例如持续非卧床式腹膜透析。
急 性肾衰的特重病人通常采用持续性血液滤过/血液透析方法进行治疗。将间歇性血液透析对药物药代动力学的影响作用直接外推至持续性血液滤过或血液透析可能是 困难的。但是，根据现有的数据（如间歇性血透，相似药物的数据，体外数据等），申请者可尝试为这些病人提供适宜的推荐剂量。
如果没有进行透析病人的研究，申请者应就可能的透析对药代动力学的影响（考虑不同透析方式之间的区别）进行讨论，并在SPC中包括相关的信息（参见第5部分）（原文为第4部分－译者注）。如果有一种透析方法的影响的信息，应对该资料对其它透析情况的外推程度进行讨论。
4．数据分析
数据分析的主要目的确定肾脏损害病人是否需要进行剂量调整，如果需要，根据肾功能指标提出推荐剂量。数据分析包括：
Ÿ 估算药代动力学参数
Ÿ 评估肾功能与药代动力学参数之间的关系
Ÿ 确定是否应当对肾功能损害病人进行剂量调整，并提出推荐剂量
4.1 参数估算
应 对血浆浓度数据（和尿排泄资料，若进行了尿样采集）进行分析，估计药物及其活性代谢产物的各种药代动力学参数。药代动力学参数包括母体药物和代谢产物的血 浆浓度曲线下面积（AUC），峰浓度（Cmax）和终末半衰期（t1/2）。对母体药物，还应包括表观清除率（CL/F）。在多次给药试验中，还要考虑谷 浓度（Cmin）和浓度波动。适当时（即当药物或代谢产物表现出相对较高的血浆蛋白结合时），这些参数应同时以非结合和总浓度来表示。如果收集了尿排泄数 据，应计算肾清除率（CLR）。作为剂量调整依据的核心，药代动力学参数的选择应考虑已知的浓度-效应和浓度-毒性关系（参见第4.3部分）（原文为 3.3部分－译者注）进行合理说明。
4.2 数据表达
数据可通过多种方式进行表达：
Ÿ 图例说明肾功能和药代动力学参数的关系
Ÿ 肾功能和药代动力学参数关系的模拟
Ÿ 根据肾功能分类（正常，轻度、中度和重度肾脏损害以及终末期肾功能）对药代动力学参数进行统计描述（如均值，标准差，范围，中位数）
图例说明应描述各个药代动力学参数与肾功能（例如GFR指标）作为连续变量的关系。这对于评估正常和肾功能降低时的可变性很重要，并且有助于确定进行剂量调整的临界水平。受到关注的药代动力学参数通常为CL/F，AUC，Cmax和Cmin，适当时，应以非结合浓度表示。
可 建立数学模型以评估肾功能和药代动力学参数之间的关系。对于这个模型，预期的结果是可以通过给定的肾功能状况，准确预测药代动力学的情况。一般情况下，将 肾功能和药代动力学参数都设定为连续变量进行回归。一个常用的模型是关于GFR和药物CL/F或AUC之间的线性关系。如果有充分的数据相支持，也可以采 用其它模型（如更具机理性的模型）。报告的模拟结果包括选定模型中参数的估计，以及它们的准确度的大小（标准误或可信区间）。建议提供对预计误差的估计 （如在一定肾功能范围内预计药物及其活性代谢产物的AUC的可信范围）。
4.3 建立推荐剂量
建立剂量推荐是为了降低人群中的整体变异 性，并保证病人接受的治疗是有效和安全的。需要考虑的因素包括药物预期的使用情况，肾脏损害时的药代动力学特点以及关于有效性和安全性的PK/PD关系。 根据现有的有效性和安全性的PK/PD关系的资料，应事先规定好目标标准（target criteria），即当药代动力学如何变化时应进行剂量调整。应考虑有和没有肾脏损害病人之间可能存在的PK/PD关系的不同。目标标准应根据特定药物 的主要关注点（副作用或缺乏疗效）而确定。应提供关于目标标准选择的全面讨论和解释说明，并描述目标标准是如何确定的。
研究结果包括肾功能与相应 药代动力学参数之间关系的图例说明和模型，可用来构建特异性的推荐剂量。重要的是剂量推荐应来自完整的一套数据资料，其中的肾功能是作为连续变量出现。此 外，还应考虑不同程度的肾功能情况下的药代动力学的变异性，以及在“正常”肾功能和肾功能降低两者之间的差异的可能不同。Ⅲ期临床试验确定了药物的疗效和 安全性，应通过与Ⅲ期临床试验受试人群肾功能相同的受试者进行比较，提出推荐的调整剂量。需要注意的是，当III期临床试验人群有肾功能减低时，如有轻度 肾脏损害的老年病人时，则不仅要对中度和重度肾脏损害病人，还要对正常肾功能的病人进行剂量调整的评估。在临床开发期间，根据肾脏损害研究的时间，在实施 和评估肾脏损害影响的试验的时候，III期临床试验中受试患者人群中肾功能状况的分布可能尚未知晓。即使可以根据在肾脏损害试验中获得的数据进行初步的关 于肾脏损害的推荐剂量，但最终的肾脏损害病人推荐剂量的评估和确定可能需等到III临床试验完成后才能进行。
应根据试验数据来确定剂量调整的截止 界限，但不需要局限于试验中所采用的受试者纳入标准所规定的不同肾功能组别的限定。目的是保证绝大多数病人都能满足选定的目标标准的要求，例如，在“正 常”肾功能病人和肾功能损害病人中，通过剂量调整，使药物或活性代谢产物的药代动力学参数在相似的范围内。通常很难找到一个剂量方案可以使所有的药代动力 学参数（AUC，Cmax，Cmin，最低有效浓度以上的时间等）都在相似的范围。因此，正如前面提到的，重要的是考虑药物的特性，选择合理的参数和目标 标准。可应用模拟的方法确定在不同的肾脏损害程度的病人中能够达到上述目的的剂量和剂量间隔时间。大多数情况下，仅仅提供一种剂量降低方案的模拟结果是不 够的，而是应该对满足目标标准的几种剂量减低和用药频度降低的组合方式的相对优点进行讨论。尤其当已知关于有效性的药动学目标参数不同于与安全性最为相关 的参数时更为重要。另一种方式是通过药代动力学参数和人群中肾功能的分布情况来估计适当的临界值和剂量用法。当已有群体药代动力学研究资料，且已经确证肾 功能作为协变量影响药物的药代动力学特点时，可以采用这一方式。通过此方式，可以通过将与限定目标发生变异偏离的总危险性的最小化，而估算出最适宜的剂量 方案。
当采用简化试验设计及采用等效方法时，可以通过统计分析证明不需进行剂量调整。为了能够说明严重肾脏损害没有影响，严重肾脏损害时的PK参数与对照组的比值的90％可信区间应在预先限定的范围内，而此预先限定的范围应根据前面讨论的目标标准的限定而设定。
不论是否提出了特异性剂量降低的建议，仍需要提供推荐剂量下的稳态暴露量的模拟情况。模拟可包括浓度（总浓度，以及相关非结合浓度）随时间变化的图例说明， 同时也应显示在群体中的预期差异。还应提供相关的稳态药代动力学参数对应于肾功能的图例说明，其中应包括对变异性的适当评估。
也要对其它消除途径 发生重大改变可能产生的后果给予关注。例如，当药物主要通过肾脏消除，而代谢只占药物消除的很小部分，对正常肾功能病人代谢途径的抑制可能不会成为一个问 题。但是，在严重肾功能损害的病人，代谢方式变成了主要的药物消除途径，例如合并用药等所产生的抑制作用可能会造成暴露量的大量增加。
5．说明书事项
SPC中的信息应遵从“申请人需知”2C版中的药物特性概述部分。
特异性的剂量推荐应在4.2部分列出，并与5.2部分互为参考，同时，当相关时，在4.3和/或4.4中也要提及，即使不需要进行剂量调整，也应在4.2部分进行说明。当使用了肌酐清除率来估算肾功能时，应该在4.2部分阐明。
根据药物特性的不同，缺少肾脏损害对药代动力学影响的资料，可能会写入禁忌症（4.3部分）或有关警告如严重肾脏损害（4.4部分）。
有关肾脏损害对药代动力学影响的信息应在5.2部分的特殊人群 部分进行说明。信息应包括其对母体药物和代谢产物的影响作用，并且当相关时要包括对蛋白结合以及非结合暴露量的影响。同时，如果没有对肾脏损害病人的药代 动力学进行评估，也应在5.2部分进行说明。适当时，若得到确切证明，也可以在5.2部分包含肾脏损害对药物药代动力学影响不太可能达到临床相关程度的信息。
当发现肌酐清除率与某一相应药动学参数之间存在明确的关系时，可在5.2部分提供计算公式。
5.2 部分的药物消除部分中，应包括关于母体药物和代谢产物的肾脏消除程度以及消除机制（如滤过和主动排泄的程度大小）的信息。
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