读书报告 | CHEERS研究：SBRT联合ICIs治疗晚期实体瘤的II期随机对照研究

导读

尽管抗PD-1、PD-L1免疫检查点抑制剂（ICI）改善了许多癌症类型的预后，但大多数患者对ICI 单药治疗无效。大分割放射治疗有可能提高ICI 的治疗效果。CHEERS研究比较了ICI 联合SBRT与ICI 单药治疗在晚期实体瘤患者中的疗效。

研究设计：入组94例患者，包括黑色素瘤、肾细胞癌、尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌等。其中75%患者有3个以上病灶，68%为后线治疗。SBRT治疗计划：8Gy/3F。SBRT主要照射部位是肺部病变和淋巴结。ICI 治疗为q2w 或q3w者在第三个 ICI 周期之前进行 SBRT，ICI治疗为q4w者在第二个周期之前进行 SBRT。

结果：中位随访12.个月，对照组的中位PFS 为2.8个月，而实验组为4.4个月。在对照组和实验组之间，没有观察到中位OS 的改善（11.0 vs 14.3个月），客观缓解率无统计学差异（22% Vs 27%）。ICI+SBRT联合方案治疗实体瘤患者具有良好的安全性。

结论：联合治疗安全，但在ICI 单一疗法中加入有限数量的转移性病变的亚消融立体定向放疗未能改善PFS 或OS （JAMA Oncol.2023 Sep 1;9(9):1205-1213.doi: 10.1001/jamaoncol.2023.2132）。

研究背景

抗PD-1、PD-L1治疗目前在实体瘤中广泛应用，然而只有一小部分患者治疗上获得持久响应，尤其是免疫治疗作为单一疗法的时候。虽然与其他 ICI 或化疗的联用能在某些情况下改善治疗效果，但其毒性也随之大幅增加。

立体定向放疗（SBRT）是针对肿瘤转移灶安全有效的治疗方法。SBRT 具有非侵入性和相对无毒性。大分割放疗（特别是3 × 8Gy  的剂量）通过诱导肿瘤抗原的释放，激活细胞毒性 T 细胞，导致肿瘤细胞免疫原性细胞死亡，反过来激发全身性抗肿瘤免疫应答。

假设：立体定向放疗（SBRT）联合免疫检查点抑制剂（ICI）能否改善晚期实体瘤患者的无进展生存期？

研究设计

多中心、随机的II期临床研究，在5家比利时医院进行

研究结果

患者特征

• 99名患者，平均年龄96岁

• 70%以上患者有3个以上肿瘤病灶

• 三分之二的患者既往接受过至少一线的全身治疗

• 超过40%的患者之前接受过放疗

• 实验组7名患者没有完成规定的 SBRT 疗程

• 对照组7例（14%）和实验组4例（9%）仍在接受 ICI 治疗，中位随访12.5个月

• SBRT主要部位是肺部病变和淋巴结

疗效

两组的中位无进展生存期及中位总生存期无统计学差异。

ICI单药组 vs ICI+SBRT组：2.8个月 vs 4.4个月

HR = 0.95，P = 0.82

ICI单药组 vs ICI+SBRT组：11个月 vs 14.3个月

HR = 0.82，P = 0.47

两组的客观缓解率无统计学差异

ORR：ICI单药组 vs ICI+SBRT组：22% vs 27%，P = 0.56

实验组LCR：75%

安全性

两组治疗期间不良事件发生率相似

ICI+SBRT联合方案治疗实体瘤患者具有良好的安全性

• 大多数治疗相关不良事件（TRAE）为1-2级

• 最常见的TRAE是疲劳和瘙痒

• 两组均无五级以上不良反应

• 4级淋巴细胞减少仅发生在接受 SBRT 治疗的患者（n=2）

• 由于治疗引起严重不良事件包括3级食欲不振（n=2），呼吸困难（n=1），腹泻（n=1），皮疹（n=1) ，吞咽困难（n=1），肺炎（n=2），结节病（n=1），急性肾损伤（n=1），呃逆（n=1），Stevens-Johnson 综合征（n=1）和4级结肠炎（n=1）

事后分析

两组治疗效果没有统计学差异。

实验组中受照射病灶的数量与 OS 之间存在统计学显著相关性（HR，0.31; 95% CI，0.15-0.65，P=0.002）。

两组绝对淋巴细胞计数变化的事后比较存在统计学差异（对照组 vs 实验组：3.0 VS -13.6%，P=0.006） 。

总结

1、研究结论：

• ICI 联合SBRT（ 3 × 8Gy）未能明显改善晚期实体瘤患者的PFS和OS

• ICI联合SBRT的治疗方案安全性高，为未来的试验设计提供重要的见解

• 实现全身性疾病控制可能需要大于3 × 8Gy 的照射剂量。这一策略目前正在 SABR-COMET 1021和 OligoRARE 等试验中进行研究

2、局限性：

• 异质性患者群体。

  每个亚组样本量较小（例如7例 NSCLC 患者），所以很难评价亚组之间的差异治疗效果

• 对照组中超过一半的患者在纳入研究之前已经接受过放疗