过山车似的血儿茶酚胺

前言

在实验室检查项目中，一旦涉及到高血压的鉴别诊断，临床医师首选高血压五项。高血压五项主要检测醛固酮、肾素、血管紧张素、皮质醇、促肾上腺皮质激素。目前，多家医院已开展高血压五项检测，指南也推荐将其用于鉴别诊断继发性高血压和原发性高血压[1]。儿茶酚胺（CA）是一种含有儿茶酚和氨基的神经学物质，由肾上腺分泌，其中间和终末代谢产物浓度的测定是嗜铬细胞瘤及副神经节瘤（PPGL）定性诊断的主要依据[2]，其中血浆儿茶酚胺检测主要包括游离甲氧基肾上腺素（free MN）、游离甲氧基去甲肾上腺素（free NMN）等。本文报道1例血儿茶酚胺先升高后降低的原发性醛固酮增多症患者，在经过临床医师和检验医师双方共同排查原因后进行疾病鉴别诊断，探讨血儿茶酚胺检测在高血压的鉴别诊断中的意义。

案例经过

患者女，67岁，以“心悸、心慌、乏力1月”为主要表现入院。患者缘于1月前起无明显诱因出现脐周间断性胀痛，伴心悸心慌乏力，无寒战发热，四肢麻木，8天前无明显诱因出现反酸烧心伴上述症状加重，当地医院查电解质示：钾2.83mmol/L，我院拟“低钾血症”收治入内分泌科。

患者既往有15年高血压病史，每日规律服用苯磺酸氨氯地平。患者入院后完善相关检验检查，部分结果如下：

血清钾 2.34mmol/L，24h尿钾22.16mmol/L（24h尿量3300ml）。

表1 1月19日皮质醇节律结果

表2 1月19日醛固酮、肾素立卧位结果

表3 1月19日血儿茶酚胺结果

1月20日肾上腺CT：左肾上腺结节，考虑肾上腺腺瘤可能。

表4 1月21日血儿茶酚胺结果

表5 1月21日卡托普利试验结果

表6 1月23日尿儿茶酚胺结果

患者于2月8日转入泌尿外科后在全麻下行后腹腔镜肾上腺病损切除术(左)。术中所见：左侧肾上腺结合部及外侧支分别见一个肿瘤，大者约有1.0×1.0cm大小，金黄色，圆球形，质软，边界清楚。术后病理示：(左侧肾上腺)皮质结节状增生。

图1 患者病理检测结果

案例分析

临床案例分析：

患者老年女性，起病快，病程短，脐周疼痛伴心悸心慌乏力1月，反酸烧心8天，既往有高血压病史，规律服药，目前血压控制在156/75mmHg，查体无明显异常。外院及本院检验结果提示低血钾，不排外原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、肾小管疾病等可能，入院后完善醛固酮立卧位、皮质醇节律、血电解质、24小时尿电解质、尿香草扁桃酸（VMA）、肾上腺CT、血气分析等检验检查以明确病因。患者24小时尿钾增高，皮质醇节律无明显异常，醛固酮结果明显升高，卡托普利试验阳性，肾上腺CT提示左肾上腺结节，考虑肾上腺腺瘤可能。两次血儿茶酚胺结果差异明显，尿儿茶酚胺结果无明显异常。根据以上结果综合分析，考虑为肾上腺肿瘤，故请泌外科会诊，是否可转手术治疗。泌外科会诊意见：初步诊断为肾上腺肿瘤（原发性醛固酮增多症可能），建议患者积极补钾、控制血压后行手术治疗。

检验案例分析：

患者老年女性，脐周疼痛伴心悸心慌乏力1月，既往有高血压病史，以低钾血症入院，在临床完善醛固酮立卧位、皮质醇节律、血电解质、24小时尿电解质、尿VMA、肾上腺CT、卡托普利试验后，考虑肾上腺腺瘤可能。在行后腹腔镜肾上腺病损切除术(左)后，术后病理提示(左侧肾上腺)皮质结节状增生。综合以上所有检验检查结果，患者诊断原发性醛固酮增多症明确。

原发性醛固酮增多症是肾上腺皮质球状带分泌过多的醛固酮，导致水钠潴留、排钾过多而产生高血压和低血钾等症状。然而，儿茶酚胺是由肾上腺髓质，肾上腺神经元及肾上腺外嗜铬体分泌的激素，正常情况下，原发性醛固酮增多症患者的儿茶酚胺并不会发生突然增高后又突然降至正常的过程。因此，为了排查影响血儿茶酚胺检测结果的因素，笔者查阅病历及相关文献，总结如下：

①情绪变化：如应激状态、剧烈运动后等。情绪的剧烈波动会引起人体体内儿茶酚胺的浓度升高，直接影响检测结果[2]；

②采血时体位的变化：研究表明，非卧位患者血浆游离肾上腺素代谢产物的上限值高于卧位患者。若将这些较高的上限参考限值应用于平卧位嗜铬细胞瘤患者的样本，诊断敏感性从99%下降到96%。在无嗜铬细胞瘤患者中，更改采血体位可使假阳性率由9%增加到25%[3]；

③年龄变化：游离甲氧基去甲肾上腺素（free NMN）随着年龄增加而升高，而游离甲氧基肾上腺素（free MN）不随年龄变化，故需按照年龄来调整free NMN的参考范围[4]；

④饮食因素：如咖啡因、茶、酒精等的摄入可能增加儿茶酚胺的释放，影响检测结果；

⑤药物因素：三环类抗抑郁药、钙通道阻滞剂、拟交感神经药、单胺氧化酶抑制剂等可升高儿茶酚胺水平，如患者服这些药物则检测前应停用[5]。可干扰NMN和MN检测的药物包括但不限于：安定、阿替洛尔、拉贝洛尔、麻黄碱、伪麻黄碱、哌唑嗪、阿米替林、米帕林、咖啡酸、酚苄明、可可碱、茶碱、对乙氨基酚等。

知识拓展

PPGL是一种引起内分泌性高血压的少见神经内分泌肿瘤，目前国内尚无发病率或患病率的确切数据，国外报道PPC的发病率为2-8例/百万人每年，PPGL在普通高血压门诊中患病率为0.2％-0.6％。高血压是PPGL患者的主要临床表现（90%-100%），可为阵发性（40%-50%）、 持续性（50%-60%）或在持续性高血压的基础上阵发性加重。头痛（59%-71%）、心 悸（50%-65%）、多 汗（50%-65%）是PPGL患者高血压发作时最常见的三联征（40%-48%），对诊断具有重要意义。

根据《嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗的专家共识》，推荐检测血或尿NE、E、DA及其中间代谢产物甲氧基肾上腺素(MN)和甲氧基去甲肾上腺素(NMN)和终末代谢产物香草扁桃酸(VMA)浓度，检测方法优选液相色谱串联质谱法。同时推荐解剖影像学检查（如CT和MRI），结合功能性影像学检查（如核医学方法），以区别肾上腺内还是肾上腺外、原发还是转移性嗜铬细胞瘤。

指南推荐测定血浆MNs时，建议患者仰卧位采血，患者体位及应激状态均可影响CA及MNs水平[6]。从仰卧位到直立位的血浆CA及MNs可升高2-3倍，坐位NMN水平的参考值上限是仰卧位的2倍，故建议患者检测前应仰卧位或坐位至少休息30min后再采血。

使用LC-MS/MS方法进行CA检测的敏感性可达100%、准确性可达96%，明显优于其他检测方法[7]。血浆MN和NMN水平正常者通常极不可能患PPGLs，若检测结果高于正常上限1~4倍，建议可在排除饮食及应激状态等干扰因素后复查血浆和24h尿MNs类物质，并采用其他不同的检测方法确认；在大多数情况下，足以确定或排除嗜铬细胞瘤，但少数情况下如果有非常高的临床可疑筛查指征，或者测试结果无法定论，则需要进行进一步检测。在这些情况下，推荐重复检测血浆和尿中的MNs、额外检测血浆或尿CA、VMA以及影像学检测。若检测结果高于4倍正常上限，则强烈提示嗜铬细胞瘤或副神经节瘤；在正常人群中，血浆MN和NMN水平低，但在PPGLs患者中，浓度可能显着升高。这是由于这些化合物有着相对较长的半衰期，且肿瘤会持续分泌，以及在较小程度上，由肿瘤分泌的儿茶酚胺转化而来。

案例总结

本例病例为一例老年女性患者，因脐周疼痛伴心悸心慌乏力1月，既往有高血压病史，以低钾血症入院，在临床完善相关检验检查后，考虑肾上腺腺瘤可能。术后病理提示左侧肾上腺皮质结节状增生。综合以上所有检验检查结果，患者诊断原发性醛固酮增多症明确。然而患者住院期间的血浆儿茶酚胺结果却经历了“过山车式”的变化。笔者查阅病历及相关文献后发现患者情绪变化、采血体位变化、年龄变化、饮食因素、药物因素都能或多或少地影响血浆儿茶酚胺的结果，以上无一不说明检验前的质量控制是获得准确检验结果的重要前提之一。从取得标本到标本送达实验室，检验前阶段的质量控制是整个检验质量控制中一个容易被忽视但却非常重要的一个环节，如同一个链条的强度取决它最脆弱的那一环，一项检验的最终质量取决于误差最大的那个环节。标本从患者到实验室的环节众多，必须步步谨慎。这不仅要求临床医师熟悉患者的各种情况(病情、年龄、性别、嗜好等)，更要求检验人员对各种影响检验的因素有全面系统的了解。只有这样，才能保证高质量的标本、高质量的检验和对检验结果的准确评价。

专家点评

彭宽，副主任技师，南昌大学第一附属医院检验科

高血压分为原发性高血压和继发性高血压，要诊断原发性高血压的话则需要先排除继发性高血压。引起继发性高血压的原因有很多，包括肾脏病变、大血管病变、内分泌性疾病、脑部疾患等。本案例分析了在一例原发性醛固酮增多症的诊断中，受到了儿茶酚胺不稳定结果的干扰，尤其是血儿茶酚胺在相隔两天的时间里的结果相距甚远。作者通过查阅相关文献，从情绪变化、采血时体位的变化、年龄变化、饮食因素和药物因素等方面进行了分析，充分阐述说明了检验前的质量控制是获得准确检验结果的重要前提之一，从而才能做出准确的诊断。由于紧扣临床实际工作，该案例对临床能够正确地诊断高血压相关疾病的检测具有较好的参考价值。

【参考文献】

[1]刘力生， 王文， 姚崇华. 中国高血压防治指南(2009年基层版)(二)[J]. 中国社区医师， 2010.

[2]中华医学会内分泌学分会. 嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识(2020版)[J]. 中华内分泌代谢杂志， 2020， 36(09)：737-750.

[3]Lenders JW， Willemsen JJ， Eisenhofer G， Ross HA， Pacak K， Timmers HJ， Sweep CG. Is supine rest necessary before blood sampling for plasma metanephrines？ Clin Chem. 2007 Feb；53(2)：352-4. doi： 10.1373/clinchem.2006.076489. Epub 2007 Jan 2. PMID： 17200132.

[4]Lenders JWM， Eisenhofer G. Update on Modern Management of Pheochromocytoma and Paraganglioma. Endocrinol Metab (Seoul). 2017 Jun；32(2)：152-161. doi： 10.3803/EnM.2017.32.2.152. PMID： 28685506； PMCID： PMC5503859.

[5]Eisenhofer G， Peitzsch M. Laboratory evaluation of pheochromocytoma and paraganglioma. Clin Chem. 2014 Dec；60(12)：1486-99. doi： 10.1373/clinchem.2014.224832. Epub 2014 Oct 20. PMID： 25332315.

[6]刘庆香， 周伟燕， 张传宝. 儿茶酚胺及其代谢物的检测现状及标准化期望[J]. 中华检验医学杂志， 2020， 43(3)：6.

[7]Lenders JW， Duh QY， Eisenhofer G， Gimenez-Roqueplo AP， Grebe SK， Murad MH， Naruse M， Pacak K， Young WF Jr； Endocrine Society. Pheochromocytoma and paraganglioma： an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Jun；99(6)：1915-42. doi： 10.1210/jc.2014-1498. PMID： 24893135