癌症的产生和转移都有“谱”可依，你知道吗？

导语：肿瘤转移是影响癌症患者预后最直接的危险因素，超过99%由癌症导致死亡的案例并不是死于原发性肿瘤，转移瘤才是罪魁祸首，因此癌症所引起的大部分死亡都能通过癌症转移来进行解释。癌症的及早诊断，能够带来较好的治疗效果，如果原发性肿瘤脱落的细胞发生转移并形成转移瘤，那么往往意味着无法治愈，但现有的检测手段往往具有滞后性。因此，了解癌症的扩散过程，及早发现转移瘤迹象，对癌症治疗具有重大意义。

泛癌图谱：癌症发展的“谷歌地图”

人类与癌症的斗争已有百年，但对癌症发展的过程认知仍然不甚明了。为了深刻了解癌症的发展进程，2005年美国国立癌症研究协会和国家人类基因组计划研究协会发起癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas， TCGA)计划。TCGA计划通过基因组学分析技术，对33种常见癌症以及超过11000个肿瘤样本进行测序，从而更充分地了解肿瘤的发生与发展机制（图1）。

时至今日，TCGA计划的研究结果—“泛癌症图谱”面世，其成果以27篇论文的形式刊登于Cell杂志及其子刊上。泛癌症图谱被称为人类癌症研究的“谷歌地图”，因为它能够告诉我们人体肿瘤的发生原因和发生部位。泛癌症图谱主要从肿瘤发生细胞的具体分类、肿瘤发生和发展的过程以及导致肿瘤发生的信号通路改变这三个方面展示了对肿瘤的认识[1]。

图1 TCGA的各项关键数据（图源：Cell Press）

01 形成肿瘤的细胞种类

“泛癌症图谱”研究计划中的“肿瘤细胞起源”部分用一种综合的数据聚类方法对人类肿瘤重新分类，它从分子水平的多个角度向我们揭示了不同解剖部位的肿瘤存在的共性以及同一解剖部位肿瘤的异质性，并提出了来源细胞对肿瘤分类有影响，但不能完全确定。

“泛癌症图谱”通过5个单独的检测平台（染色体臂水平的非整倍性、CpG高甲基化、mRNA、miRNA和蛋白质）对样本进行检测分组，结果发现：来自不同癌症类型的肿瘤样本可以聚集在同一分组中，也可以分散在不同分组中。这表明虽然细胞的来源不同是肿瘤分类的一个主要特征，但并不能完全确定肿瘤的分子分组。

随后，“泛癌症图谱”通过跨数据平台的方法对5各平台检测的肿瘤样本进行综合聚类，结果发现示即使没有使用组织病理学信息，相似病理分类的肿瘤也倾向于聚集在一起；虽然约三分之一的聚类表现出单一肿瘤类型的同质性，但另外三分之二的聚类却显示出不同程度的异质性。

02 癌症的形成过程

“泛癌症图谱”项目以十个不同分析工作组分别系统地分析和介绍了在癌症基因组测序计划中获得的关于导致肿瘤发生与发展原因方面的成果。他们通过该项目关于肿瘤发生的三个方面的研究成果阐明了他们对肿瘤的认识：

(1)体细胞驱动基因突变、生殖细胞致病性突变及其在肿瘤中的相互作用

所有类型的肿瘤生殖细胞或体细胞的突变都与较高的突变负荷有关，综合考虑生殖细胞突变和体细胞突变，最常见的突变基因是BRCA1和BRCA2。

(2)肿瘤基因组和表观基因组对转录组和蛋白质组的影响

一个单一的驱动因子的突变就足以扰乱正常的基因表达过程，并且在某些情况下，多个驱动因子的突变在功能上是可互换的。在不同类型的肿瘤中，这种功能冗余可能是肿瘤耐药性和转移性克隆的重要来源。特定驱动基因在聚类组合中被区分的实例，表明多平台聚类在很大程度上虽然是由起源组织来驱使的，但它们也可能受到致癌突变的影响。

(3)肿瘤与微环境的关系，包括药物靶向的驱动因子的活动和免疫治疗的本质

驱动基因突变可能影响指导免疫应答的转录调控；体细胞突变与免疫系统相互作用的另一种方式是通过呈递在I类或II类主要组织相容性复合体蛋白质上的新抗原从而激活免疫细胞。

03 癌症驱动的信号通路

该项目评估了10条经常发生基因改变的典型信号通路，并重点研究了其中可能成为癌症驱动因子(功能性贡献者)或治疗靶点的通路成员。分析的通路有：(1)细胞周期；(2)Hippo信号；(3)Myc信号；(4)Notch信号；(5)氧化应激反应/Nrf2；(6)PI3激酶信号；(7)受体酪氨酸激酶/Ras/MAPK信号；(8)TGF-β信号；(9)p53；(10)连环素/Wnt信号。

结果发现控制细胞周期进程、凋亡和细胞生长的信号通路基因改变是癌症的共同特征，但是这些通路改变的程度、机制和是否共同发生在不同的肿瘤和肿瘤类型之间是不同的。它们往往以不同的频率和不同的组合在不同的器官和组织之间发生改变。这表明了复杂的相互作用和通路的交互作用，说明不同类型的癌症和特定分子亚型中个体通路改变频率的相似性和差异性。

泛癌项目是10多年TCGA项目的结晶，世界范围内的临床医生和研究人员通过查阅TCGA网站对这些分子的分析和亚型结果，寻找肿瘤的发生原因、进行临床试验、治疗和对患者进行预后处理。

Nature：了解转移瘤的形成过程，绘制癌细胞转移图谱

肿瘤转移指肿瘤细胞由身体的某一部位扩散到到其他远离的组织器官并继续增殖的现象。转移过程一般包含如下几个步骤：肿瘤细胞从原发灶脱落、内渗至新形成或已有的血管或淋巴管、通过血流或淋巴流扩散至远端器官并最终形成继发性肿瘤（图2）。恶性肿瘤的转移往往是肿瘤治疗失败的主要原因，因此了解转移瘤的形成机制，可促进癌症诊疗的优化。

图2 转移瘤的形成（图源：[2]）

美国Broad研究所等机构的科研团队在Nature发布题为“A metastasis map of human cancer cell lines”的更新报告（图3）[3]。此报告成功绘制出人类癌细胞系的转移图谱，相关研究结果或有望帮助阐明癌症的转移机制，并开发出有效预防癌症转移及癌症治疗的新型疗法。

图3 研究成果（图源：Nature）

癌症所引起的大部分死亡都能通过癌症转移来进行解释，然而由于体内模型的复杂特性，大规模的癌症转移研究一直都不切实际。这项研究中，研究人员巧妙地利用DNA条形码技术，对503个来自人体的21种癌细胞株进行了标记，使其可识别和跟踪癌细胞。随后研究人员将不同组合的细胞系通过血液注射到小鼠的循环系统中，对癌细胞的扩散进行了监测。五周后，他们收集了来自小鼠大脑、肺、肝、肾和骨骼的样本，通过深度测序的方式来测量每个器官的DNA条形码数量，确定癌细胞系的转移器官，由此得到了一份珍贵的癌细胞转移图谱（Metastasis Map，Met Map）（图4）。

图4 Met Map示例（图源：[4]）

研究人员开发出的第一代Met Map揭示了癌症转移的器官特异性模式，使得这些模式与临床和基因组特征相关联起来。癌细胞转移图谱中每个细胞系都有五个维度，每个维度的长短分别代表着癌细胞向脑、肺、肝、肾、骨转移的潜力。这些数据可以帮助科学家们发现一些新的细节，比如什么驱动癌细胞转移，为什么某些癌症比其它癌症扩散得更厉害，以及用哪些抗癌药物可以潜在地减缓或阻断癌细胞的扩散。

研究人员通过调查能够转移到大脑中的乳腺癌的分子基础证实了Met Map图谱的效用，发现乳腺癌患者发生癌症脑转移是引发患者死亡的主要原因。研究者表示，乳腺癌能够转移到大脑揭示了细胞中脂质代谢改变的证据，乳腺癌细胞脂质代谢的扰动或会抑制癌症脑转移的发生，这或许就揭示了一种有望抵御这种疾病的治疗性策略，同时也阐明了Met Map图谱能够支持癌症转移研究的效用。

“基因时代”的到来，癌症治疗也日新月异，泛癌图谱和癌细胞转移图谱的发布可助力癌症治疗的发展。未来肿瘤治疗的手段将与基因治疗密切相关，如从基因层面修复或敲除突变基因，而肿瘤细胞由于特异性更有利于靶向，其基因组学方面的研究拥有广阔前景。

题图来源：Illumina，仅用于学术交流。

参考资料：

[1]王思琪，唐明，王梁华，焦炳华，孙铭娟.“泛癌症图谱”的解读及应用[J].生命的化学，2020，40(05)：684-691.DOI：10.13488/j.smhx.20190374.

[2]宫轲楠.应用外显子组测序技术的早发结直肠癌肝转移研究[D].中国科学院北京基因组研究所，2015.

[3]Jin X， Demere Z， Nair K， et al. A metastasis map of human cancer cell lines. Nature. 2020 Dec；588(7837)：331-336. doi： 10.1038/s41586-020-2969-2. Epub 2020 Dec 9. Erratum in： Nature. 2021 Nov；599(7885)：E7. PMID： 33299191； PMCID： PMC8439149.

[4]https：//depmap.org/metmap/