“一朝被蛇咬十年怕井绳”是咋回事？中国科学家揭秘背后真相！

恐惧，是一种在人类中十分常见的情绪。每个人多多少少会怕一些东西。

有些人怕蛇——



有些人（或狗）怕高——


在玻璃桥吓到怀疑狗生的狗子

还有些人则是有密集恐惧症——


我就不信这个也有人怕！

甚至有些人会因为花生酱沾在上颚而感到恶心晕眩说不出话来，即所谓的“花生酱粘上颚恐惧症”。

哦对了，英语中还专门有个单词用于描述“长单词恐惧症”，而讽刺的是，这个词汇本身就是个拥有36个字母的超长单词……



言归正传，尽管恐惧让人不适，但对于生物体而言，恐惧是一种重要的防御策略。

恐惧形成了记忆，让动物与人类得以采取各种防御行为来抵抗并防范环境中的风险，因此它对于生物的生存至关重要。

然而，恐惧记忆，或者叫得具体些——“情景恐惧记忆（Contextual fear memory）”，随着时间的推移，会逐渐不再局限于特定的情境。

比如所谓的“一朝被蛇咬，十年怕井绳”，就是指被咬后恐惧不仅仅能够被蛇所触发，还会被与蛇相似的绳子所触发。

这种情况通常称为情景恐惧的“泛化”。而情景恐惧记忆的过度泛化是创伤后应激障碍（PTSD）的核心症状。

一直以来，人们对恐惧背后的机制兴趣斐然。科学家们很早就发现，脑内的杏仁核是恐惧形成和表达的关键中枢。

2005年，一项由复旦大学、多伦多大学和首尔大学共同进行的研究显示，在皮质中阻断NMDA受体的NR2B亚基会损害情境恐惧的早期记忆，而在大脑前扣带皮质（anterior cingulate cortex，ACC）中输注NR2B拮抗剂能够阻止情境恐惧记忆的形成。

但尽管如此，泛化背后的回路机制一直没能得到明确的揭示。

而近期，科学家们好像又有了新的发现。JNeurosci 上近期刊登了一项研究，科学家们发现，前扣带皮质（ACC）到腹侧海马（ventral hippocampus，vHPC）的神经投射介导了雄性小鼠的情境恐惧泛化。

研究中，科学家们先将小鼠放在训练盒中，通过三次电流刺激制造“情境恐惧”，并记录基线冻结值（baseline freezing values），随后将其分为四组，分别在1天（代表时隔较短）和14天（代表时隔较长）后将小鼠分别置于原训练盒（图中的T-Ctx）和新盒子（代表新环境，图中的N-Ctx）中对恐惧进行 3分钟的重现，1.5小时后，用免疫组织化学手段检测 ACC、dHPC和vHPC中的C-fos+细胞。



结果显示，无论间隔时间长短，在原训练盒中重现刺激的小鼠冻结值都较高，细胞数也相似。

但在新环境中接受重现刺激的小鼠中，间隔较长的那些冻结值明显高于间隔时间较短的那些，ACC和vHPC中的C-fos+细胞也明显增加。

这说明随着时间推移，恐惧出现了泛化的现象，即使不在原本的环境，恐惧也依然被成功的唤起。



随后，科学家们引入了一种重组病毒载体，可在氯氮平-N-氧化物（CNO）存在时沉默神经传递。进行前述实验时，研究人员在制造情境恐惧前注射了病毒，并在此后1天和14天后为各组小鼠在ACC、dHPC或vHPC区域注射了CNO（即沉默相应区域的神经传递），对照组则在相应区域注射生理盐水（即未沉默神经传递）。

结果发现，对于在原训练盒中的那些小鼠而言，沉默ACC或vHPC的神经元活性的小鼠（下图蓝色）相比对照组（下图红色）而言冻结值并没有什么不同。

所以，ACC或vHPC神经元活性与恐惧记忆的表达并无关系。沉默不沉默，看来该害怕还是害怕。


H图为在ACC区域注射的小鼠情况，I图为在vHPC区域注射的小鼠情况；红色为生理盐水对照组，蓝色为CNO组

但在间隔较长的组别中，对照组小鼠在原训练盒和新环境中的冻结值非常相似，而沉默ACC或vHPC神经元活性的那些小鼠在新环境中冻结值显著下降（对比原训练盒环境），也就是说，恐惧的泛化得到了抑制。

简单来说就是在新环境中重现刺激时，小鼠害怕的程度明显下降。

除此之外，此项研究还得出了ACC神经元单向投射到vHPC，且沉默从ACC到vHPC的投射纤维的活性会抑制时隔较长的情境恐惧泛化的结果，而这对于PTSD等精神疾病的治疗具有积极的意义。



不过，与PTSD等疾病相关的因素不只是恐惧的泛化。在普通人群中，当反复出现的提示不再与特定的刺激相关时，机体就会习得恐惧的消除。

也就是说，机体意识到那不再是一个“危险”的信号，应对此信号的行为也会相应的改变。

但出于某些原因，有些人想要“忘却危险”却比常人更加困难。来自Nature 的近期研究就显示，微生物群可调节神经元功能以及恐惧消除的习得（fear extinction learning）。

为了测试微生物群是否会影响条件恐惧及其消除，研究人员使用经抗生素处理的小鼠（简称为ABX小鼠）和正常小鼠对照进行经典范式的提示条件恐惧和消除习得实验。





实验中，ABX小鼠的细菌负担比对照小鼠低600倍，而16S核糖体DNA（rDNA）测序显示抗生素诱导的细菌群落结构也发生了变化。

在施以条件恐惧后，ABX小鼠表现出与对照小鼠相同的冻结行为（下图a），表明它们感受条件恐惧的过程是正常的。但在恐惧消除的习得方面，ABX小鼠冻结率下降程度低于对照组，呈现出了明显的受损（下图b-c）。


蓝色为对照，红色为ABX小鼠

此外，研究还发现，恐惧消除习得无论是在出生后的早期神经发育过程中还是在成年小鼠中都需要微生物群来源的信号。

这也许能帮助我们更好地理解饮食、感染和生活方式对大脑健康的影响以及对神经精神疾病的易感性。



难道吃过抗生素就没救了吗？好消息是研究者表示，微生物群的选择性重建在新生儿发育时存在有限的窗口，能够在成人时期恢复正常的恐惧消除习得。

再说，微生物疗法研究正是如火如荼，未来也许科学家们能够在这方面开发出更好的疗法也说不定呢？



参考文献：
[1].Anterior Cingulate Cortex to Ventral Hippocampus Circuit Mediates Contextual Fear Generalization. DOI：10.1523/JNEUROSCI.2739-18.2019
[2].The microbiota regulate neuronal function and fear extinction learning. DOI: 10.1038/s41586-019-1644-y
[3].https://www.betterhelp.com/advice/phobias/arachibutyrophobia-when-food-causes-fear/
[4].陶嵘，张亚林，杏仁核在条件恐惧中神经生物学机制的研究进展，DOI：10.3760/j:issn:1006-7884.2006.01.020
[5].Ming-Gao Zhao, Hiroki Toyoda et al., Roles of NMDA NR2B Subtype Receptor in Prefrontal Long-Term Potentiation and Contextual Fear Memory, DOI：10.1016/j.neuron.2005.08.014

来源：梅斯医学