Nature：血脑屏障如何破？Omega-3可能是解锁的关键

血脑屏障，一层紧密堆积的细胞，排列在大脑的血管中，可以阻止毒素、病原体和一些营养物质进入大脑，是大脑为保护中枢神经系统免受伤害而形成的一个重要进化机制。遗憾的是，它同样也是治疗药物进入大脑内部的一个主要障碍。

2021年6月16日，美国哥伦比亚大学的研究人员联合新加坡国立大学、芝加哥大学等在国际顶级期刊" Nature "上发表了一篇题为"Structural basis of omega-3 fatty acid transport across the blood–brain barrier"的研究论文。

该研究描述了一种将Omega-3运输到大脑中的分子工作机制，可能是解锁血脑屏障的关键，可以帮助研究人员开发出能够更好地穿过血脑屏障的神经疾病药物。

Omega-3脂肪酸，对大脑和眼睛的发育很重要。它们主要来自饮食来源，并由肝脏转化为一种称为溶血磷脂酰胆碱（LPC）的溶血磷脂，以便分别通过血脑屏障和血视网膜屏障从血液进入大脑和视网膜。

一种称为MFSD2A的蛋白质位于这些内皮细胞的膜上，并充当Omega-3穿过这些屏障的分子通道。然而，MFSD2A如何介导携带Omega-3脂肪酸的溶血脂的摄取仍然是个谜。

研究人员表示，如果我们知道MFSD2A的样子，就可以解决这个谜团，并利用这些信息设计可以劫持这个分子网关的神经病治疗药物，伪装成Omega-3脂肪酸溶血磷脂，有点像是为了设计一把合适的钥匙而去观察锁的样子。

为了研究MFSD2A的结构，研究小组使用了一种称为单粒子低温电子显微镜的技术，将样品冷却到低温，在亚纳摩尔尺度上观察分子，并结合新的生化分析。这使他们能够揭示蛋白质结构的原子级细节，然后用于计算机模拟探索其工作机制。

研究人员使用大规模原子集合分子动力学（MD）模拟，然后使用先进的计算生物物理学方法对MD数据进行详细分析，获得了转运蛋白的3D结构图。

MFSD2A 的3D结构

结构分析表明，MFSD2A呈碗状，omega-3结合在碗的特定一侧，碗是倒置的，面向细胞内部，但这只是蛋白质的一个静态3D结构，在现实中，蛋白质必须移动才能运输Omega-3。

为了了解这些运动可能是什么样子，研究人员使用蛋白质的3D模型作为运行计算模拟的起点，揭示了转运蛋白如何移动并调整其形状以将Omega-3释放到大脑中。

MFSD2A 介导的转运机制

而且，研究人员还测试并确认了从结构和计算模拟得出的关于MFSD2A工作原理的假设确定蛋白质中重要的特定部分。

总之，血脑屏障阻挡了约98%的药物吸收，限制了神经系统疾病的治疗。研究中揭示的结构信息可以用来更好地设计可以通过MFSD2A转运的神经治疗药物。

研究人员表示，还需要进一步的研究来揭示MFSD2A如何介导溶血磷脂通过血脑屏障转运的更多细节。

原始出处：

Cater， R.J.， Chua， G.L.， Erramilli， S.K. et al. Structural basis of omega-3 fatty acid transport across the blood–brain barrier. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03650-9.