雷帕霉素在皮肤科的应用进展

雷帕霉素是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)的抑制剂，具有抗增殖、抗血管增生及免疫抑制作用。近年来，雷帕霉素的口服及外用制剂也被应用于多种皮肤疾病及以皮肤表现为部分特征的综合征的治疗。

脉管疾病

脉管疾病包括脉管肿瘤和脉管畸形两大类，前者以内皮细胞肿瘤性增殖为特征，而后者来源于胚胎时期毛细血管、动静脉或淋巴管的发育异常。

最近一项纳入373例各类脉管疾病患者的系统性回顾研究显示，口服雷帕霉素可以使95.5%的巨大血管瘤伴血小板减少综合征患者相关的血管瘤获得临床缓解，93%的患者凝血功能恢复正常；在脉管畸形方面，可以使88.9%的静脉畸形患者和94%的淋巴管畸形患者获得临床缓解。

卡波西样血管内皮瘤（kaposiform haemangioen dothelioma，KHE）是一种好发于婴儿和儿童的血管肿瘤，可伴发血小板减少和凝血异常。近期一项系统综述显示口服雷帕霉素治疗KHE的疗效优于长春新碱，且安全性良好。对于雷帕霉素外用制剂，一项关于脑面血管瘤病综合征相关葡萄酒样痣的Ⅱ期随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)显示，1%雷帕霉素外用制剂联合脉冲染料激光的疗效优于对照组或单用任何一种疗法。

遗传及先天性疾病

结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，与抑癌基因TSC1和TSC2的突变有关。TSC1和TSC2分别表达错构瘤蛋白和薯球蛋白，并通过mTOR通路调节细胞增殖和分化。雷帕霉素的衍生物依维莫司(Everolimus)在2019年被FDA批准用于治疗与TSC相关的肾脏血管平滑肌脂肪瘤和室管膜下巨细胞星形细胞瘤。Swarbrick等的一项回顾性研究证实了系统应用雷帕霉素治疗TSC的有效性及安全性。TSC最常见的皮肤表现是面部血管纤维瘤，见于80%的患者。

目前已有4项RCT研究显示外用雷帕霉素治疗TSC相关面部血管纤维瘤具有良好的临床疗效，且耐受性良好。其中一项RCT研究显示，外用0.1%雷帕霉素或0.1%雷帕霉素联合卡泊三醇复方制剂治疗12周后，患者面部血管纤维瘤严重度评分均可显著降低，在长期疗效方面复方制剂组患者红斑消退速度更快，且停用后疗效维持时间更长。 

1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是由于编码神经纤维蛋白基因NF1突变导致的常染色体显性遗传性疾病，该蛋白具有抑癌活性并且参与PI3K-mTOR信号通路。已有RCT研究表明口服雷帕霉素可以显著缩短NF1相关的丛状神经纤维瘤的进展时间。一项Ⅱ期RCT研究显示，在外用0.2%雷帕霉素制剂治疗24周后，试验组患者的肿瘤体积显著缩小。

蓝色橡皮疱样痣综合征(blue rubber bleb nevus syndrome，BRBNS是一种以主要累及皮肤和胃肠道的多发性静脉畸形，并伴胃肠道出血、缺铁性贫血为特征的罕见病。BRBNS多为散发且与编码酪氨酸激酶上皮受体的TEK基因突变有关，但也有病例报道患者有家族史，为常染色体显性遗传。目前本病的治疗多为对症治疗，有报道认为雷帕霉素应该作为BRBNS的一线疗法。Zhou等进行的一项前瞻性研究证实了以1.0mg/(m2·d)的剂量口服雷帕霉素对BRBNS的治疗效果，该药物可显著缩小患者皮肤及消化道的皮损面积，纠正患者贫血及凝血功能异常，减轻患者对输血及铁剂的依赖，进而改善患者的生活质量。

皮肤恶性肿瘤

研究发现mTOR及其信号通路在多种皮肤恶性肿瘤中异常表达和活化，影响肿瘤细胞增殖、凋亡及侵袭等过程。研究显示雷帕霉素和丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK)抑制剂比美替尼联合应用与单药应用和空白对照相比，可显著降低黑素瘤细胞系的细胞活性及加速细胞凋亡。Wang等发现雷帕霉素通过阻断mTOR信号通路，继而下调血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF）-A/血管内皮生长因子受体 (vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)-2和VEGF-C/VEGFR-3的表达，抑制黑素瘤血管生成和淋巴管生成，从而控制其转移，在黑素瘤治疗中显示出良好的应用前景。

临床研究发现，器官移植患者皮肤鳞状细胞癌的发生率较高，但若将其免疫抑制剂更换为雷帕霉素或可降低其发生风险。Schaper-Gerhardt等发现雷帕霉素可显著抑制皮肤鳞状细胞癌细胞系中生长调节致癌基因（growth-regulated oncogene,GRO）-α/CXC趋化因子受体（CXC chemokines receptor，CXCR2）2轴的过度激活，从而抑制肿瘤的发生发展。

血管肉瘤是一种起源于血管或淋巴管内皮细胞的恶性肿瘤。一项Ⅱ期多中心临床试验纳入了41例转移或复发的骨及软组织肉瘤患者，在应用依维莫司10mg/d治疗16周后，血管肉瘤患者的未进展率为67%。Andersen等通过犬的血管肉瘤模型证实了低剂量雷帕霉素可以显著增强血管肉瘤对MEK抑制剂的反应，潜在地扩大了靶向治疗药物的应用范围。

炎症性皮肤病

近年来，表皮mTORC1通路及自噬已经成为银屑病发病过程中的重要参与者，Kim等的研究表明，2,3,7,8-四氯二苯并-对-二噁英可以通过抑制自噬加重咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损，而外用雷帕霉素制剂则可以通过增强自噬而缓解已被诱导加重的皮损处的炎症反应。亦有研究通过免疫组化证实外用雷帕霉素不仅可以抑制咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损处mTOR通路的激活，也可以使表皮分化相关的蛋白标志物水平正常化，并且可以抑制炎症相关的固有免疫细胞迁徙至引流淋巴结，进而抑制银屑病样皮损的发生发展。

Zhang等通过细胞学实验发现包含雷帕霉素的纳米颗粒可以使白癜风小鼠模型提取的骨髓来源的树突状细胞转化为耐受性亚型，进而抑制CD4+T细胞增殖并促进调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)分化；在动物学实验中，该纳米颗粒也可以通过促进Treg增殖减轻小鼠白癜风样皮损。

近期一项研究发现，mTORC1信号在玫瑰痤疮患者及抗菌肽LL37诱导的玫瑰痤疮样小鼠模型皮损中均被过度激活，通过功能学实验证实雷帕霉素可以抑制玫瑰痤疮小鼠模型皮损的进展；进一步开展前瞻性临床研究，外用0.4%雷帕霉素制剂4周后，18例试验组患者获得临床缓解，医生红斑评价评分和研究者全面评价评分显著降低，且安全性良好。 

皮肤老化

mTORC1和mTORC2信号在表皮屏障形成过程中有重要且特异性的作用，并且mTOR激活是组织和细胞老化的标志之一。在基础研究中，雷帕霉素可以显著增强长波紫外线诱导的光老化人类表皮成纤维细胞的自噬活性，降低细胞氧化应激水平。在一项RCT研究中，免疫组化分析显示外用雷帕霉素制剂可显著降低实验组患者p16INK4A蛋白表达，增加胶原蛋白Ⅶ水平。

其中，p16INK4A已被证实是皮肤老化相关的生物学标志物。细胞自噬可以使毛囊干细胞进入生长期并促进毛发的生长，而雷帕霉素可以通过mTOR通路激活细胞自噬从而加强这一作用。Chai等发现外用雷帕霉素制剂可以上调小鼠皮肤中自噬相关的蛋白水平，并促进小鼠毛发的再生。

结语

雷帕霉素的口服及外用制剂为传统疗法效果欠佳 或无法耐受的多种皮肤疾病提供了新的治疗方案，由于大多数患者需要长期用药并且许多患者为婴儿或儿童，药物安全性评估至关重要，且需要密切监测可能的不良事件的发生。系统应用雷帕霉素最常见的不良反应是口腔黏膜炎、血脂异常、白细胞减少、消化道症状和机会性感染，外用制剂最常见的不良反应为红斑、瘙痒、疼痛和皮肤干燥，这些不良反应大多可在停药后自行缓解。目前已有基础及临床证据表明雷帕霉素在多种皮肤疾病中的有效性，但仍需大样本、长期临床试验数据来进一步证实。

参考文献：

[1]胡中慧,刘跃华.雷帕霉素治疗皮肤疾病研究进展[J].临床皮肤科杂志,2023,52(8):505-508. 

[2]Li J, Kim SG, Blenis J.Rapamycin：one drug,many effects[J].CellMetab,2014, 19(3):373-379.

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[5]Swarbrick AW, Frederiks AJ, Foster RS. Systematic review of sirolimus in dermatological conditions[J].Australas J Dermatol, 2021, 62(4)：461-469

[6]其他文献略.