殷咏梅教授：2019年乳腺癌药物治疗年终盘点

PART1:激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗热点与临床实践

MONALEESA-7:第一个CDK4/6+AI的阳性结果

激素受体阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，在激素受体阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗中，2019年度最让人印象深刻的便是CDK4/6抑制剂的临床研究。近年来，在内分泌治疗中，靶向药物与芳香化酶抑制剂（AI）联合或是与氟维司群联合，无论在一线还是二线，均为激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者带来了无进展生存（PFS）的显著延长，但在总生存（OS）上是否能够带来阳性数据呢？MONALEESA-7研究带来了肯定的答案。

MONALEESA-7研究是第一个在绝经前激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者进行的临床研究，探索了通过药物进行卵巢功能抑制后，在他莫昔芬或AI的基础上联合Ribociclib的总生存结果。先前该研究已经获得了PFS阳性的结果，而研究的最新结果让我们非常欣喜地看到了有利的OS数据。对于绝经前患者而言，通过卵巢功能抑制，在给予内分泌治疗的基础上联合Ribociclib治疗，其试验组中位OS还没有达到，但对照组中OS达到了40个月左右，P值已经获得了阳性结果。

MONALEESA-3：第一个CDK4/6+Fx一线OS结果

在前些年的CDK4/6抑制剂临床研究中，基本都以AI联合CDK4/6抑制剂作为一线治疗，而氟维司群联合CDK4/6抑制剂是否能够作为一线的新选择呢？MONALEESA-3对此展开了探索。MONALEESA-3是第一个探索氟维司群联合CDK4/6抑制剂与单药氟维司群治疗进行头对头比较的临床研究。基于MONALEESA-3研究的入组人群中有将近50%的患者属于一线的内分泌治疗，也有部分属于早期复发和二线治疗的人群，该研究获得了一线治疗中最长PFS数据，即氟维司群联合Ribociclib组PFS长达33.6个月，而对照组氟维司群是19.2个月。该研究不但奠定了氟维司群联合CDK4/6抑制剂作为一线治疗的标准，同时也让我们看到氟维司群联合CDK4/6抑制剂可以在早期复发和二线治疗上取得总生存获益的阳性结果。

回顾既往CDK4/6抑制剂的临床研究，一路走来，它已经从最早的PALOMA研究一线AI联合不同的CDK4/6抑制剂，到如今的MONALEESA-3研究中氟维司群联合CDK4/6抑制剂的一线选择，无论是AI还是氟维司群联合CDK4/6抑制剂，与单药的AI或氟维司群相比，在一线治疗中均能获得更长的PFS。

MONARCH 2：进一步验证CDK4/6抑制剂+Fx的二线获益

早在2018年就有研究表明，在≥2线治疗中，氟维司群联合CDK4/6抑制剂对比氟维司群单药能够为患者带来OS阳性的结果，MONARCH 2研究再一次证实了另一个CDK4/6抑制剂Abemaciclib联合氟维司群在二线上的获益。因而CDK4/6抑制剂不论是在一线还是二线治疗中均可获得OS的阳性结果。

Young PEARL：绝经前CDK4/6+内分泌 pk 化疗

正如上述绝经前乳腺癌患者进行卵巢功能抑制后，在AI或他莫昔芬基础上联合CDK4/6抑制剂获得了很好的疗效，那么联合内分泌治疗与化疗相比是否会有更好的优势呢？在2019年ASCO年会上，Young PEARL研究的结果为此带来答案。PK结果显示，内分泌治疗为患者带来了远超化疗的PFS：依西美坦联合CDK4/6抑制剂获得了20.1个月的中位PFS结果，而对照组卡培他滨单药组仅有14.4个月的PFS。考虑到联合内分泌治疗比化疗带来的获益更大，因而，对于激素受体阳性的Luminal型患者而言，如果有内分泌治疗的机会，就应该毫不犹豫地采用内分泌治疗作为晚期一线或者二线治疗。

总结与展望

2019年晚期乳腺癌内分泌治疗领域，在绝经前患者中我们看到了CDK4/6抑制剂的总生存获益，也看到绝经后患者氟维司群联合CDK4/6抑制剂在一线乃至二线的总生存获益，同时也看到绝经前患者采用内分泌联合治疗要优于化疗单药治疗。但在未来，面对众多的可选择药物，在用药顺序、治疗方案上是否可以进一步优化？特别是CDK4/6+（尤其Fx）顺序/方案的进一步优化，值得我们进一步探索。

PART2：HER2阳性乳腺癌靶向治疗热点与临床实践

HER2阳性乳腺癌患者约占所有乳腺癌的20%，对于HER2阳性晚期乳腺癌在2019年度的关键词是新选择与新治疗。所谓新选择，即在已有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗的双靶一线治疗的基础上，又有了新的ADC药物（T-DM1）、TKI药物（如奈拉替尼、吡咯替尼）以及创新药（Margetuximab）可供选择。

单抗类：帕妥珠单抗

帕妥珠单抗在国内上市已1年多，已有较多的临床应用经验。最早奠定曲妥珠单抗与帕妥珠单抗双靶方案用于HER2一线治疗的是CLEOPATRA研究，这项研究迄今为止已经随访了将近10年。在2019年ASCO大会上，该研究公布的PFS（18.7个月）和OS数据（57.1个月），与其2015年在《新英格兰医学杂志》上公布的OS 56.5个月、PFS 18.5个月都非常接近，但是与单药曲妥珠单抗相比，双靶方案在一线上的PFS数据延长了半年。

国内由徐兵河教授、江泽飞教授牵头的桥接试验——PUFFIN研究，虽然入组人数不多，但双靶联合多西他赛的治疗较单药多西他赛治疗获得了阳性结果，PFS延长了约2个月。PFS延长时间虽然较之CLEOPATRA研究的半年PFS短，但究其原因，与国内入组患者在新辅助或术后辅助阶段接受过曲妥珠单抗治疗有关。

ADC类：T-DM1

ADC药物T-DM1即将在国内上市，大家对其一定不陌生，因为它已经在国外上市了很多年。从2013年EMILIA研究奠定其晚期二线抗HER2治疗地位后，T-DM1已经从幕后走向台前。2017年KRISTINE研究探索了T-DM1在新辅助治疗上的地位，KATHERINE研究又进一步确定了它在辅助强化治疗上的地位。

T-DM1药物与PD-1/PD-L1药物联合是否会产生协同作用呢？2019年ESMO上的KATE2研究对此进行了探。KATE2研究在经治HER2阳性的晚期乳腺癌中，对PD-1抑制剂Atezolizumab联合ADC药物T-DM1与安慰剂联合T-DM1治疗进行了比较。该Ⅱ期研究获得了阳性的结果，患者PFS提高了近1倍，从4个月延长至8.5个月。

TKI类的药物：奈拉替尼和吡咯替尼

TKI类药物与大分子的抗体类药物在机制上存在明显不同，其为小分子化学药物，穿过细胞膜结合到胞质中TK上的ATP结合部位，直接抑制磷酸化和下游级联反应，表现为多靶点pan-HER抑制。2019年CSCO、CBCS指南均新增对奈拉替尼、吡咯替尼的推荐。ExteNET研究中，患者在1年曲妥珠单抗辅助治疗后再接受1年的T-DM1治疗，治疗取得了阳性的结果。而2019年ASCO上NALA研究和PHENIX研究也提示，奈拉替尼和拉帕替尼联合卡培他滨治疗能够延长既往接受过≥2线抗HER2治疗（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或T-DM1）的HER2阳性晚期乳腺癌患者的PFS，尽管延长的数值不是很多，但是研究为阳性结果。

PHENIX研究的主角是吡咯替尼——国内自主研发的小分子TKI药物，对于既往接受曲妥珠单抗进展后，二线给予吡咯替尼联合卡培他滨对照卡培他滨单药，联合治疗组PFS长达11.1个月；卡培他滨单药组仅为4.1个月，而过渡到吡咯替尼单药之后也获得5.5个月的PFS。

创新药——单抗类：Margetuximab

在2019年的ASCO大会上，“超级赫赛汀”Margetuximab走进大家的视野。Margetuximab是在曲妥珠单抗（赫赛汀）的基础上进行Fc端工程化改造，抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）效应进一步增强。SOPHIA研究是一项比较Margetuximab+化疗与曲妥珠单抗+化疗用于既往经抗HER2治疗HER2阳性转移性乳腺癌的Ⅲ期研究。在这项研究中，独立中心评估的PFS以及研究者评估的PFS中都获得了阳性结果。而Margetuximab也即将在国内开展临床研究，期待其能为中国人群带来更好的获益。

 ADC类：DS-8201，最新抗体药物偶联物

在抗HER2治疗上，“超级ADC”DS-8201十分值得期待。DS-8201在药物和抗体的占比上，比T-DM1的药物占比高，为（7~8）∶1，而TDM-1药物为（3~4）：1。此外，DS-8201还具有旁观者效应，它除了能够对准HER2阳性高表达的肿瘤细胞进行杀伤，对周边HER2低表达肿瘤细胞亦有效。超级ADC单臂Ⅰ期结果让人非常振奋，其客观缓解率（ORR）高达约60%，疾病控制率达93.7%，PFS长达22.1个月。Ⅱ期研究结果也已经在SABCS上最新公布，受试者平均六线治疗后，客观缓解率仍达到60.9%，非常期待其在Ⅲ期研究中有更好的表现。

PART3：三阴性乳腺癌治疗热点与临床实践

三阴性乳腺癌不是一个类别，而是涵盖好几个类别，对于此类人群目前尚未有一个精准的分子分型，因而未来对于该类人群的精准治疗更为重要。

IMpassion130是第一个让我们在三阴性乳腺癌的免疫治疗上看到曙光的临床研究，2018年这项研究公布的相关结果令人振奋。与接受白蛋白紫杉醇治疗相比，接受白蛋白紫杉醇联合PD-L1抑制剂治疗的患者OS与PFS均获得了10个月左右的延长。2019年的更新数据同样显示免疫治疗组的结果要优于对照组，ITT人群OS延长了约3个月，PD-L1阳性的亚组人群中延长则更为明显，达到将近7个月。IMpassion130是第一个让晚期三阴性乳腺癌的总生存突破2年的临床研究，因而具有里程碑意义。

而对于三阴性乳腺癌免疫治疗的尝试，并非全是成功的例子，旨在探索帕博利珠单抗对比单药化疗治疗转移性三阴性乳腺癌的KEYNOTE-119研究中，我们未看到免疫治疗优于研究者选择的化疗，无论是CPS≥10，还是CPS≥1，患者总生存都没有得到改善。似乎在三阴性乳腺癌中，免疫治疗联合化疗才能带来更明显的治疗获益。KEYNOTE-522研究便尝试采用免疫治疗联合化疗的模式对三阴性乳腺癌的新辅助治疗进行探索，结果发现，患者的病理完全缓解率（pCR）得到了显著提升。

PARP抑制剂在三阴性乳腺癌中的应用

在三阴性乳腺癌中，有约17%的人群为BRCA突变，对于此类人群PARP抑制剂是非常好的选择。在早些年，OlympiAD研究和EMBRACA研究对三阴性乳腺癌中PARP抑制剂单药治疗与医生选择治疗进行了对比，并获得了阳性的结果，从而奠定了美国NCCN乳腺癌指南以及欧洲乳腺癌指南（ABC4指南）将PARP抑制剂作为胚系突变HER2阴性人群的治疗选择。在2019年，亦有BROCADE3研究——Veliparib联合卡铂+紫杉醇治疗HER2-BRCA胚系突变相关的晚期/转移性乳腺癌的Ⅲ期研究进行PARP抑制剂+化疗的探索。这是第一个评估PARP抑制剂联合高效含铂化疗在胚系BRCA突变晚期乳腺癌患者中的Ⅲ期试验。在这项研究中，研究者评估的PFS和对照组相比提升了1.9个月；独立中心评审的PFS获得了阳性结果，在中位PFS上延长了接近半年；而迄今为止，在总生存的中期分析中未看到统计学上的显著差异。在未来，我们期待PARP抑制剂从晚期二线的单药治疗可以走到晚期的联合治疗，甚至可以探索与免疫治疗的联合。此外，PARP抑制剂也在尝试早期乳腺癌术后的辅助治疗，在新辅助治疗上也有其一线之地，我们非常期待。

总结与展望

2019年度，在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的内分泌治疗上，CDK4/6抑制剂带来了总生存的获益。在HER2阳性乳腺癌的治疗上，可谓精彩纷呈，无论是TKI类药物，还是ADC类药物，都给我们带了更多的选择。而在三阴性乳腺癌的治疗上也有了突破，除了免疫治疗外，PARP抑制剂也为三阴性乳腺癌患者带来了治疗机会。

作者简介

江苏省人民医院妇幼分院（江苏省妇幼保健院）副院长
南京医科大学第一临床医学院副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 
CSCO患者教育专家委员会候任主任委员
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
CSCO智慧医疗专业委员会副主任委员
中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究委员会常委
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟副理事长
吴阶平医学基金会肿瘤医学部常委