从研究设计和样本量方面，总结分析中国COVID-19临床研究

近期，《Annals of Translational Medicine》刊登了北医三院临床流行病学研究中心的一项研究（陶立元博士和张华博士为第一作者，赵一鸣教授和詹思延教授为通讯作者）[1]，从研究方案的科学性和可行性方面，回顾和总结了中国COVID-19临床研究的情况，一起来看下详细内容吧。

原文链接：

http://atm.amegroups.com/article/view/45928/html

2020年3月11日，研究者在世界卫生组织国际临床试验注册平台（WHO ICTRP）和clinicaltrials.gov数据库上检索了COVID-19相关的临床研究，并分析了干预性研究的科学性和可行性。

截至2020年3月11日，研究者从ICTRP上检索到了330条结果，从ClinicalTrials.gov上检索到145条结果。合并两个数据集后，排除了重复研究（19项），非冠状病毒研究（56项），非人群研究（4项），已撤回研究（17项，4.3%）后，本研究最终纳入了379项研究（图1）。

图1. 注册研究的筛选流程图

有367项（96.8%）注册研究是由中国研究者主持的。截至2020年3月11日，只有2项（0.5%）研究已完成。

表1. 注册研究的基本信息

研究的注册时间分布

第一项临床研究于1月23日注册，研究类型为随机对照试验（RCT）。这是在确认冠状病毒2周后注册的，当时中国确诊554例病例。考虑到注册审核、研究方案制定和伦理等问题，中国的Covid-19临床研究起步很早，且进展迅速。2020年2月18日和19日，注册的研究最多，每天都有22项研究。具体的研究注册日期分布如图2所示。干预性研究和观察性研究的注册日期趋势相同，但干预性研究的注册数量大于观察性研究（263 vs 116）。

图2. COVID-19临床研究的注册日期分布

中国干预性研究的基本信息

研究选取了在中国进行的干预性研究单独进行了分析，一共有257项研究。其中，治疗性研究占到了91.1%。79.6%的研究获得了伦理审批。近60%的研究纳入了所有类型的患者，约16%的研究纳入一般患者，近20%的研究纳入重症患者。70%的研究的受试者被分为两组，有15项研究分了4组或以上。

研究方案的科学性

在有两组或以上分组的研究中，近90%采用了随机化。近15%的干预性研究在研究设计中使用了盲法。在结局指标方面，一般会推荐1-2个主要结局指标，但35%的研究有2个以上的主要结局指标。结局指标数量最多的一项研究，有37个主要结局指标；还有11项研究的主要结局指标超过10个。80%研究的主要结局指标为客观指标。

研究方案的可行性

在样本量方面，一半研究的样本量在60-200之间。根据现有的文献数据，估算出以死亡率为结局的研究需要至少422名受试者，以重症患者比例为结局的研究需要至少128名受试者（表3），对应分别只有14项（5.4%）和92项（35.8%）研究满足了样本量需求，也就是说，大多数研究没有满足样本量的要求。研究者计算了整体研究所需的病例，为32333例，约占中国所有确诊病例的40%。

表3. 基于不同结局估算的样本量

在疫情爆发时，中国的科研人员反应迅速，注册了多项COVID-19临床研究，研究设计的质量也较高。不过，也存在一些不足，例如样本量不足、多学科团队间协调差、研究过程质量控制薄弱等。

2020年2月份，多位卫生统计学与流行病学工作者联合在《中华流行病学杂志》发表了一份共识：《关于科学、规范、有序地开展新型冠状病毒肺炎相关临床试验的建议》[2]。

专家们给出了以下6条建议：

1. 研究者需要自律，严谨科学地设计临床试验，避免利益冲突。越是在困难的时候越是要坚守循证医学的底线，一切为患者康复着想，一切为了让疫情得到有效的防控出发。

2. 临床试验必须经过研发单位正常的伦理审查，如果在异地开展临床试验，其方案必须经异地的卫生行政部门审核备案，异地卫生行政部门有监督实施的义务与权力。

3. 临床试验设计必须坚持随机、对照、重复的基本原则，尽量采用客观指标，尽可能使用盲法评价，并遵循临床试验统计学指导原则，避免仓促分析导致错误结论。

4. 在临床试验没有结束时，课题组不应该发布未经审核的研究结果，一是避免对研究结果的解释引入偏倚，二是避免媒体过度炒作影响公众对研究的期待。

5. 此时更需要国家与地方行政部门加强管理，相关政府管理部门应该科学、规范、有序地组织此类研究，呼吁有关部门应该实地现场检查、督导与调研。

6. 治疗新型冠状病毒肺炎药物的疗效应该由权威部门发布，建议媒体谨慎报道基于个案的、缺乏对照的药物疗效。研究者向公众宣称治疗效果时，应同时公布有关研究的设计和相关数据，接受科学界与公众监督。

参考文献来源：

1.http://atm.amegroups.com/article/view/45928/html

2.http://html.rhhz.net/zhlxbx/20200304.htm