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婴儿癫痫伴游走性局灶性发作:临床特点、病因、治疗

2022-08-31 网络 网络

婴儿癫痫伴游走性局灶性发作(epilepsy of infancy with migrating focal seizures,EIMFS)既往又称婴儿游走性部分性癫痫(MPSI)或婴儿恶性游走性部分

婴儿癫痫伴游走性局灶性发作(epilepsy of infancy with migrating focal seizures,EIMFS)既往又称婴儿游走性部分性癫痫(MPSI)或婴儿恶性游走性部分性发作(MMPSI),由意大利学者Coppola等于1995年首次报道,2010年国际抗癫痫联盟(ILAE)将其命名为EIMFS。

一、EIMFS的临床特点

EIMFS的临床特点为:(1)生后6个月内起病,生后40日龄至3月龄为发病高峰期;(2)频繁的、游走性的、多种类型的局灶性发作;(3)脑电图发作期表现为多灶性起源的局灶性发作;(4)智力、运动发育落后或倒退;(5)对抗癫痫药物疗效不佳;(6)通常预后不良,死亡率高。

EIMFS的自然病程大致分为3个阶段:(1)第1阶段:生后6个月内,发作最早可出现在生后第1天,早期发作不频繁。临床表现为局灶性发作伴泛化,可伴自主神经症状,如呼吸暂停、面色潮红或发绀。发作间期脑电图可表现为背景活动减慢,可观察到弥漫性慢波由一侧大脑半球转移到另一侧。(2)第2阶段:生后1月龄至1岁,多种类型的局灶性发作逐渐频繁,可5-30次/d成簇发作,亦可连续数天近乎持续性发作。每次发作通常持续1-4min,但易形成癫痫持续状态。临床可表现为头眼向一侧偏斜、眼睑眨动、肢体阵挛或强直发作、面色潮红或发绀、咀嚼吞咽动作,还可继发全面强直阵挛发作。发作期脑电图的放电起源部位呈游走性,也可表现为放电起源部位固定,同时在同侧大脑半球的其他区域或对侧大脑半球出现新的放电。(3)第3阶段:1-5岁或更大,发作逐渐减少,呈现放电耗竭特点,可偶尔出现成簇发作或癫痫持续状态,且通常由其他疾病诱发。

临床研究发现,EIMFS与其他癫痫性脑病可相互演变,属于早发性癫痫性脑病的一种。Lee等报道了1例进展为婴儿痉挛症的EIMFS患儿。Chien等报道了1例患儿由早发性肌阵挛性脑病进展为EIMFS。

二、EIMFS的脑电图特点和神经影像学表现

多数EIMFS患儿发病初期监测脑电图即有异常,背景可表现为弥漫性慢波;发作间期可监测到多灶性放电,部分患儿还可监测到典型或不典型的高度失律,可有或无痉挛发作,出现痉挛发作的患儿随年龄增长,发作形式可转变为多灶性游走性局灶性发作。部分患儿发病早期脑电图还可出现不同程度的脑电抑制现象,随病程进展转变为典型的游走性局灶性放电特点;EIMFS患儿发作期脑电图为多灶性放电,在一侧半球内或双侧半球之间游走,累及多个部位,临床发作与脑电图放电在时间和部位上密切相关。

EIMFS无特异性神经影像学改变,部分患儿头颅磁共振成像(MRI)可有异常表现,如髓鞘化延迟、基底节异常信号、胼胝体发育不良、弥漫性脑萎缩等,患儿出现弥漫性脑萎缩改变可能与频繁发作或严重的癫痫持续状态造成的惊厥性脑损伤有关。对7例死亡的EIMFS患儿尸检发现,4例海马部位神经元减少、胶质增生,提示海马硬化;1例小头畸形;1例显示多发性皮层发育畸形伴多小脑回畸形、局灶皮层发育不良及海马硬化;1例正常。

1. 脑电图

均有异常放电,表现为游走性、多灶性放电特点;背景活动均偏慢;8例发作间期表现为大量多灶性中、高波幅棘波、尖波、多棘波、棘慢波、多棘慢波散发或连续发放,以一侧半球或某一脑区为主,1例发作间期表现为额、中央、枕、颞区左右不固定多灶、单发、连发、簇发小棘波;9例均监测到临床发作,表现为单个或一侧肢体抖动9例、眼睑眨动3例、单个或一侧肢体僵硬2例、头眼向一侧偏斜2例、口唇发绀1例。同期脑电表现为右侧或左侧一个或多个脑区起源的低波幅、低-中波幅快波,频率渐快,波幅渐高,可波及其他脑区或游走至对侧脑区,随后频率渐慢、波幅渐低。典型表现如图1。

图1 婴儿癫痫伴游走性局灶性发作患儿(例1)5月龄时脑电图 A:背景节律减慢;B 、C:发作间期,显示游走性多灶性放电(箭头),后头部为主;D~F:发作期,左侧后头部起始低波幅快波节律发放(D,箭头),波幅渐高、频率渐快(E,箭头),后波及并限局于右侧颞区(F,箭头),同期双侧三角肌(X1、X2)短暂肌电暴发

三、病因

已发现8个EIMFS相关的致病基因。目前已发现8个致病基因(KCNT1、SCN1A、SCN2A、SCN8A、PLCB1、SLC25A22、TBC1D24、SLC12A5基因)可导致本病。

1. KCNT1基因突变:KCNT1基因编码一种钠离子活化的钾离子通道。Barcia等对12例EIMFS患儿进行KCNT1基因的外显子测序,发现其中6例有该基因的突变(p.Arg428Gln 3例,p.Ala934Thr、p.Arg474His、p.Ile760Met各1例),该基因突变影响KCNT1钾离子通道的C末端区域,从而导致钾离子通道的结构性激活,其效应类似于蛋白激酶C对C末端区域的磷酸化作用,使钾离子通道功能增强。KCNT1基因编码的离子通道除控制钾离子进出细胞外,其C末端可与生长发育信号通路的细胞质蛋白相互作用,从而参与细胞的信号调控。Ishii等发现2例EIMFS患儿均有KCNT1基因错义突变c.862G>A /p.Gly288Ser,该突变影响KCNT1离子通道的结构蛋白,从而影响了离子通道的功能。对KCNT1基因功能的研究,将为该基因相关的癫痫的治疗研究提供基础。Møller等报道了10例KCNT1基因突变的EIMFS患儿(p.Gly288Ser 3例,p.Arg398Gln 2例,p.His257Asp、p.Arg262Gln、p.Arg428Gln、p.Ala934Thr和p.Arg950Gln各1例);其中携带突变p.Ala934Thr的患儿,其突变来源于母亲,母亲为无临床表型的嵌合体,其外周血嵌合率为60%。在突变为p.Arg398Gln的家系中,受累者表型具有异质性,既可为EIMFS,也可为常染色体显性遗传的夜间额叶癫痫(ADNFLE)。国际上共报道38例KCNT1阳性的EIMFS患儿,共18种突变,均为错义突变,其中p.Gly288Ser、p.Arg428Gln、p.Ala934Thr为热点突变。Lim等的EIMFS队列研究中,发现KCNT1基因突变阳性率可达39%(28/71),为EIMFS的主要致病基因。本课题组在9例EIMFS患儿中发现3例有KCNT1基因突变(p.Arg383Gln、p.Arg429His、p.Arg474His)。该基因突变也可导致其他癫痫表型,包括婴儿痉挛症、大田原综合征、无法分类的早发癫痫性脑病等。详细见:KCNT1基因突变癫痫性脑病:症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗West综合征(婴儿痉挛症):症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

2. SCN1A基因突变:SCN1A基因编码钠离子通道α1亚单位。Carranza等对15例癫痫患儿进行早发性癫痫性脑病相关基因(包括SCN1A、CDKL5、STXBP1、PCDH19和POLG基因)突变筛查,发现1例SCN1A错义突变,该突变影响SCN1A电压感受区;还发现1例EIMFS患儿染色体2q24.2q31.1区域11.06Mb缺失,包含40多个基因,其中包括全部钠离子通道基因。本课题组报道的9例EIMFS患儿中有2例SCN1A基因突变(p.Val220Asp、p.Thr226Met),且发作均有热敏感的特点。EIMFS是目前报道的SCN1A基因突变中最严重的表型。SCN1A基因突变相关的其他癫痫表型还包括热性惊厥、热性惊厥附加症、Dravet综合征和遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)。

3. SCN2A基因突变:SCN2A基因编码电压门控钠离子通道α2亚单位。Dhamija等报道了1例SCN2A基因错义突变(c.3977T>A /p.V1326D)导致的EIMFS患儿,突变位点位于该基因的高度保守区域,其编码蛋白的改变导致了离子通道功能的异常。Howell等报道了7例SCN2A基因突变的EIMFS患儿(p.Gly1593Arg、p.Lys905Asn、p.Met136Ile、p.Arg856Leu、p.Thr218Lys、p.Ala240Ser及p.Phe928Cys各1例),均为新生突变,且其中携带突变p.Arg856Leu的患儿为嵌合体,淋巴细胞中嵌合率为34%;导致EIMFS的SCN2A基因突变阳性率为26% (7/27),仅次于KCNT1基因突变。SCN2A基因突变与KCNT1基因突变引起的EIMFS主要区别为前者表型有更加严重的运动异常,且部分患儿对苯妥英治疗有效。SCN2A基因突变相关的癫痫表型还包括良性家族型新生儿-婴儿癫痫、大田原综合征、无法分类的早发性癫痫性脑病和GEFS+。

4. SCN8A基因突变:SCN8A基因编码钠离子通道α8亚单位。Ohba等报道了7例SCN8A基因突变相关的癫痫患儿(6例早发癫痫性脑病和1例EIMFS),其中EIMFS患儿基因突变为c.2537T>C/p.Phe846Ser,部分SCN8A基因突变的患儿对卡马西平有效。SCN8A突变相关的癫痫表型还包括其他早发性癫痫性脑病。

5. PLCB1基因突变:PLCB1基因编码磷脂酶C的β1亚单位(PLCβ1)。Poduri等报道了1例PLCB1基因缺失的EIMFS患儿,其父母有血缘关系,患儿染色体20p12.3有约476 kb的纯合性缺失,包括PLCB1的启动子区和第1-3号外显子。PLCB1基因突变还可引起早发性癫痫性脑病。Kurian等报道了1例PLCB1基因缺失的早发性癫痫性脑病的患儿,其父母有血缘关系,患儿携带20号染色体0.5Mb的纯合性缺失,同样包含PLCB1的启动子区和第1-3号外显子。Ngoh等报道了1例PLCB1基因杂合缺失的难治性癫痫患儿,携带染色体20p12.3上476 kb的缺失和第1号内含子的新发杂合剪切位点变异(c.99+1G>A),前者来源于母亲,后者来源于父亲。Schoonjans等报道了1例PLCB1基因部分纯合缺失的早发性癫痫性脑病的患儿,患儿父母有血缘关系,患儿携带染色体20p12上32kb的缺失,包括PLCB1基因的第7-9号外显子。以上报道支持PLCB1基因突变导致癫痫的遗传方式为常染色体隐性遗传,且多表现为该基因的片段缺失。

6. SLC25A22基因突变:SLC25A22基因编码线粒体谷氨酸转运体,在发育的大脑中高表达。Poduri等报道了1个家系中2例SLC25A22基因突变的EIMFS患儿,均为c.G328C/p.G110R纯合突变,其父母有血缘关系。Molinari等先后报道了2个家系共5例SLC25A22基因纯合突变的常染色体隐性遗传的新生儿肌阵挛癫痫患儿,在每个家系中,患儿父母均有血缘关系,其中1个家系的4例患儿携带SLC25A22基因纯合突变c.617C > T/p.Pro206Leu,另1个家系的患儿携带该基因纯合突变p.G236W。Cohen等[35]报道了2例早发肌阵挛脑病的同胞患儿,其父母有血缘关系,1例患儿检测到携带SLC25A22基因纯合突变c.617C > T/p.Pro206Leu。以上报道支持SLC25A22基因突变导致癫痫的遗传方式为常染色体隐性遗传。

7. TBC1D24基因突变:TBC1D24基因编码的TBC1D24蛋白在中枢神经系统中表达,对神经元的发育有重要作用。本课题组曾报道1例TBC1D24复合杂合突变(c.619C>T / p.Gln207X、c.866C>T / p.Ala289Val)的EIMFS患儿,其母亲携带突变c.866C>T,未获得患儿父亲外周血DNA。该基因突变相关癫痫表型还包括DOORS综合征、特发性婴儿肌阵挛性癫痫和伴智力障碍的早发型药物抵抗性癫痫。

8. SLC12A5基因突变:SLC12A5基因编码神经元K-Cl共转运子KCC2,SLC12A5基因突变可导致氯离子外流受抑制。Stödberg等报道了4例SLC12A5突变的EIMFS患儿,来自2个家系;1个家系中患儿父母无血缘关系,2例患儿均携带复合杂合突变c.1277T4C/L426P和c.1652G4A/G551D;另1家系中患儿父母有血缘关系,2例患儿均携带纯合突变c.932T4A/L311H。Saitsu等[37]报道了3例确诊EIMFS和1例疑诊EIMFS的SLC12A5基因突变患儿,其中2例患儿来自同一家系,均携带突变p.Glu50_Gln93del和p.Ala191Val,另2例患儿的突变分别为p.Ser323Pro、p.Met415Val和p.Trp318Ser、p.Ser748del(后者为疑诊患儿)。SLC12A5基因的复合杂合突变可导致EIMFS,其遗传方式为常染色体隐性遗传。而SLC12A5基因的杂合错义突变则与热性惊厥和特发性全面性癫痫有关。

9. EIMFS与染色体片段缺失:包含钠离子通道基因的染色体片段(2q24.3)部分或全部缺失可导致复杂的癫痫表型,包括典型或不典型的Dravet综合征以及EIMFS,其中EIMFS的患儿还可合并发育畸形,癫痫表型的严重性与缺失的钠离子通道基因相关,全部钠离子通道基因片段缺失的患儿,其癫痫表型有频繁的多灶性发作趋势。

对EIMFS患儿行已知的候选致病基因检测,有助于明确病因诊断,避免不必要的重复检查;对于KCNT1基因突变的患儿可尝试奎尼丁治疗;为遗传咨询及家庭再生育提供指导。虽已发现8个EIMFS致病基因,但尚未发现基因型与表型有明确的相关性。部分EIMFS患儿的致病基因仍不明确,必要时应行全外显子组或全基因组测序进一步研究。

四、治疗

EIMFS尚无特异的治疗方案,多数患儿对抗癫痫药物疗效差。Milligan等通过动物实验发现,对于KCNT1功能获得性突变者,奎尼丁可显著抑制钾离子通道获得的功能,从而控制发作。Mikati等报道了2例KCNT1基因突变的患儿,应用奎尼丁后,EIMFS表型的患儿发作减少约80%,ADNFLE表型的患儿发作无明显改善。Bearden等报道了1例KCNT1基因突变的EIMFS患儿使用奎尼丁后发作明显减少,且智力、运动发育有所改善。国际上对奎尼丁治疗KCNT1基因突变的EIMFS患儿尚未达成共识,且无统一的治疗剂量标准,通常为15-60 mg/(kg·d),分4-5次服用,每次最大剂量为600mg,每日最大剂量为3000-4 000mg,文献报道奎尼丁治疗EIMFS患儿的最小年龄为3岁。因奎尼丁对心脏的不良反应如长QT综合征的发生,限制了其剂量的增加。本课题组报道2例患儿尝试奎尼丁,1例最长发作控制1周,另1例发作未控制。

氯巴占(Clobazam),目前认为对EIMFS比较有效,目前国内也有进口。本品适用于治疗对其它抗癫痫药无效的难治性癫痫,可单独应用,亦可作为辅助治疗用。目前国内50家医疗机构可以使用。

Caraballo等报道了6例使用溴化钾治疗EIMFS的患儿,其中4例发作控制或减少,3例出现了药物不良反应,如呕吐、困倦和痤疮样皮疹,药物减量后均可缓解。Vendrame等对5例EIMFS患儿使用卢非酰胺,2例有较好的疗效和耐受性,癫痫发作减少达50%以上。Hmaimess等报道了1例使用左乙拉西坦后脑电图放电改善的EIMFS患儿。Merdariu等报道了1例联合使用氯硝西泮、左乙拉西坦和司替戊醇后发作控制时间明显延长的EIMFS患儿。Irahara等发现2例EIMFS患儿合并难治性癫痫性呼吸暂停和严重的低氧血症,对其增加乙酰唑胺的治疗后,发作可完全控制。有报道1例EIMFS患儿曾用过苯巴比妥、卡马西平、氯硝西泮、左乙拉西坦、磷苯妥英、托吡酯、吡多醇、司替戊醇及生酮饮食,病情无明显改善,加用大麻二酚后,患儿发作明显减少,且智力、运动发育缓慢进步。

有关生酮饮食和迷走神经刺激术对本病的疗效报道甚少。Thammongkol等对难治性癫痫的患儿尝试生酮饮食治疗,显示部分有效。Ishii等报道了2例KCNT1突变的EIMFS患儿,1例对迷走神经刺激术有效,1例对氯氮有效。Shein等报道了1例SCN1A基因突变、有难治性癫痫持续状态的EIMFS患儿,对咪达唑仑、苯巴比妥、磷苯妥英、托吡酯、左乙拉西坦、亚叶酸和吡哆醛-5-磷酸、布美他尼均无效,对低温治疗和生酮饮食有效。本课题组报道2例患儿使用氨己烯酸后发作分别控制2周和2个月。由于本病罕见,且治疗困难,需积累大样本进一步研究,必要时可多中心进行合作,研究其治疗方法。

五、预后

总体而言,EIMFS的长期预后不良,部分患儿死于癫痫性猝死和癫痫持续状态,部分患儿死亡原因为并发的感染和呼吸系统衰竭。EIMFS患儿死亡年龄与其发病年龄无相关性。大部分患儿发病后智力、运动发育倒退,发作控制后智力运动发育极少出现进步。

六、罕见病信息登记

如果您愿意寻求不断更新的信息,建议您在此登记患者的信息,即使没有完全确诊,也可以登记,点击进入:

罕见疾病患者信息登记系统

参考资料:

中华儿科杂志, 2016,54(10): 735-739

中华儿科杂志  2017年5月第55卷第5期

Armeno M et al. Ketogenic parenteral nutrition in three paediatric patients with epilepsy with migrating focal seizures. Epileptic Disord. 2019 Oct 16.

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    非常实用

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