Circulation：SWEDEHEART研究：80岁以上心肌梗死患者慎用替格瑞洛

PLATO研究表明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著降低急性冠脉综合征（ACS）患者心血管事件发生率以及心血管死亡和全因死亡率，并不增加主要出血事件[1]。此后，替格瑞洛一跃成为ACS患者抗血小板治疗的一线药物。PLATO研究纳入患者的平均年龄为62岁，实际的临床工作中，我们面临更多的高龄患者（大于80岁，甚至更高），这类患者具有较多的合并症（肝肾功能不全等）及更高的出血风险。高龄患者使用替格瑞洛是否安全有效仍然留有疑问。

SWEDEHEART研究连续纳入了2010年01月01日~2017年12月31日期间（根据替格瑞洛的使用时间）在瑞典心脏注册中心登记的所有≥80岁出院带药为阿司匹林联合氯吡格雷（60.2%）或者阿司匹林联合替格瑞洛（39.8%）的心肌梗死患者。研究收集了患者的基线特征、入院用药、住院治疗、并发症和出院用药的变量。主要终点事件为出院1年内的死亡、心肌梗死再入院、卒中和出血事件。

1. 研究人群的基线特征

≥80岁的心肌梗死患者中4,428例（31.6%）为ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。大多数患者使用氯吡格雷（8434，60.2%），使用替格瑞洛患者较少（5571，39.8%）。2010年至2017年间，替格瑞洛的使用率显著升高，从2010年的0%增加到了2017年的72.5%（图1）。使用替格瑞洛的患者年龄更小，合并症较少，经过逆概率加权法（IPTW）调整后阿司匹林合并氯吡格雷组和阿司匹林联合替格瑞洛组患者的基线特征基本保持平衡（表1）。

图1. 2010-2017年在80岁以上患者使用氯吡格雷和替格瑞洛时事件发生率

表1. 逆概率加权（IPTW）前后的纳入患者基线特征

2. 超过80岁的心梗患者使用替格瑞洛可能增加死亡风险

通过对缺失值多重插补以及逆处理概率加权后的Cox回归分析表明，与阿司匹林联合氯吡格雷组相比，阿司匹林联合替格瑞洛组患者的缺血或缺血+出血复合终点事件发生率均没有显著降低（图2，表2）。与阿司匹林联合氯吡格雷组的患者相比，阿司匹林联合替格瑞洛组患者出院一年内的心肌梗死发生率降低了20%（HR 0.80；95%CI 0.70-0.92），卒中发生率降低了28%（HR 0.72；95%CI 0.56-0.93），死亡风险升高17%（HR 1.17；95%CI 1.03-1.32），因出血事件再次入院的风险升高48%（HR 1.48；95%CI 1.25-1.76）(表2）。

表2. 氯吡格雷或替格瑞洛治疗的≥80岁急性心肌梗死患者的1年的发病率和逆处理概率加权(IPTW)调整后的危险比。

在选中的队列研究中，<80岁心梗患者中38.2%（n=22415）的患者接受氯吡格雷治疗，61.8%（n=36256）的患者接受替格瑞洛治疗。和氯吡格雷组相比，替格瑞洛组患者心肌梗死的发生率降低18% (HR 0.82；95%CI 0.75-0.91），卒中发生率降低18% (HR 0.82；95% CI 0.60-0.98），死亡风险降低15% (HR 0.85；96%CI 0.76-0.96）；但出血风险增加32% (HR 1.32；95% CI 1.18-1.47）。缺血事件的复合终点风险降低了17%（HR 0.83；95%CI 0.77-0.89），但是缺血和出血的联合终点无统计学差异（HR 0.95；95% CI 0.89-1.01）。

替格瑞洛在80岁及以上的患者中使用时应谨慎，其可能与死亡和出血风险增加有关。

专家点评

点评专家：李永乐教授

天津医科大学总医院医学博士，主任医师，硕士研究生导师。中华医学会心血管病学分会第十一届委员会代谢性心血管疾病学组成员，中华医学会心血管病学分会第九、十届委员会青年委员，中华医学会心血管病学分会第八届委员会动脉粥样硬化与冠心病学组成员，中国胸痛中心核查专家，中国生物医学工程学会心律分会青年委员会委员，中国生物医学工程学会心律分会医学教育工作委员会委员，天津市心脏学会常委、理事，天津市心脏学会心律学专业委员会副主任委员，天津市医师协会心脏重症专业委员会常委、天津市药理学会临床心血管药理专业委员会副主任委员，天津市医学会心电生理与起搏分会委员。

氯吡格雷和替格瑞洛都属于P2Y₁₂受体抑制剂，但氯吡格雷为无活性前体药物，需经肝脏活化后通过不可逆地抑制血小板ADP受体，从而减少ADP介导的血小板激活和聚集。替格瑞洛为非前体药，无需经肝脏代谢激活即可直接起效，直接作用于血小板ADP受体进行可逆性结合，与氯吡格雷相比具有更快、更强的抗血小板作用。高龄是高出血风险的重要因素因素之一。高龄ACS患者通常冠状动脉病变复杂，而且伴发多种合并症，如肾功能减退、贫血和炎症，合并用药复杂；这些因素都使得高龄ACS患者出血风险高于一般ACS患者。因此，亟待明确替格瑞洛在高龄患者（＞80岁）的应用是否安全有效。

SWEDEHEART研究表明，和氯吡格雷相比，替格瑞洛在缺血或缺血+出血复合终点均没有显著降低。与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组患者出院1年内的心肌梗死发生率和卒中发生率分别降低了20%和28%，但全因死亡率和因出血再入院率分别增加了17%和48%。既往Piera等人通过替格瑞洛降低心肌梗死（-28%）和卒中（-20%）风险的同时增加出血（+48%）风险来评估替格瑞洛与氯吡格雷的优劣（图3），他们认为对于出血风险小于4%的患者，不论缺血风险如何，替格瑞洛比氯吡格雷更有优势; 出血风险>4%时，除非缺血风险非常高，否则氯吡格雷优势更大[2]，这和本研究的研究结果一致。

图3.连接出血和缺血性风险的任意两个值的线在与风险组合的事件的预期变化中穿过中心轴。这两条虚线是两个假设的出血和缺血风险分别为3%和11%（绿线）或7%和11%（红线）的患者的示例。虽然这两例患者有相同的缺血风险，但每条线与中轴的交叉点在绿色线（出血风险低的患者）偏向替格瑞洛的区域，红线（出血风险高的患者）偏向氯吡格雷的区域。

未来针对高龄ACS患者的危险分层是我们亟待解决的重要议题，针对不同风险背景下的患者选择相应的抗血小板治疗策略，同时也应考虑如缩短双联抗血小板治疗时间、P2Y₁₂抑制剂降级，加用质子泵抑制剂及控制危险因素等策略以减少高龄ACS患者出血风险，把握好出血与缺血的平衡，方能合理的选择抗血小板药物进行治疗。

原始出处：Piera Capranzano， Dominick J. Angiolillo. Ticagrelor or Clopidogrel in Elderly Patients with Myocardial Infarction: When the Choice Makes the Difference. Circulation. 1 Sep 2020