转移性乳腺癌突破性新药palbociclib获FDA优先审批权

辉瑞今天宣布其CDK4/6抑制剂palbociclib作为一线药物治疗ER阳性、HER2阴性乳腺癌这个适应症获FDA优先审批权，准备以二期临床数据申请上市。Palbociclib已获得FDA突破性药物地位，这样其上市路上几乎没有什么路障。Palbociclib的年峰值销售预计在30-60亿美元。

辉瑞近些年鲜有重要产品上市，亟需象palbociclib 这样的重磅药物。在一个叫做PALOMA-1的二期实验中，palbociclib和来曲唑联合用药和后者的单独用药相比，用于治疗ER阳性、HER2阴性，局部晚期或转移性乳腺癌患者，中位无进展生存期从单独用药的7.5个月延长至26.1个月，但中期分析显示总生存率并未改善。2013年2月，辉瑞开展了一个共有450人、叫做PALOMA-2的三期临床实验。 2013年9月，辉瑞又开始了一个有417人参与的叫做PALOMA-3三期临床实验，评价Palbociclib和氟维司群（fulvestrant）联合用药相比后者单独用药的疗效和安全性。这两个实验得2、3年后才能结束。

CDK4/6是细胞分裂周期的重要调节蛋白，诱发细胞从G1到S阶段的转化。抑制这两个酶应该阻断细胞的继续分裂，但实际上CDK4/6不仅能叫停细胞分裂，甚至可以杀死已有的癌细胞，临床上已经观测到淋巴癌、肺癌、和乳腺癌病人使用CDK4/6抑制剂后肿瘤缩小。这是立项当初没有预测到的附加治疗价值。礼来和诺华的同类药物预计在2016-2017年左右有望上市。CDK4/6抑制剂除了乳腺癌至少还在5种其它肿瘤的临床实验中，其中黑色素瘤和肺癌已有一些积极的结果。

象Palbociclib这样广谱的抗癌药按理说应该得到最快的开发，但Palbociclib开发过程十分曲折，反映了现在创新药物研发过程中的种种不确定因素对一个项目的影响。Palbociclib最早由Park-Davis的科学家于2001年合成，但当时已有一些CDK抑制剂上了临床。遗憾的是这些早期CDK抑制剂选择性不好，所以毒性很大，有的不能达到治疗剂量。Palbociclib选择性很好，但由于其它所谓CDK4/6抑制剂在临床的不良记录令Park-Davis对此产品没有太大兴趣。正赶上那时辉瑞收购了Park-Davis，但辉瑞的主要兴趣是力普陀，对Palbociclib根本没太关注。2002年辉瑞有收购了Phamacia，这回竞争临床开发资源的产品更多了。直到2004年辉瑞才做了一个一期临床，但由于病人混杂（各种癌症，不同阶段），所以看到疗效有限。

到了2007年，UCLA的科学家发现Palbociclib对乳腺癌、尤其ER阳性乳腺癌在体外十分有效，并发现和来曲唑联用有协同作用。几乎同时有些基础研究显示有些乳腺癌完全依赖CDK4。在这些因素下辉瑞在2009年开始了Palbociclib的二期临床。Palbociclib显示积极疗效彻底改变了整个工业对这个靶点的看法。礼来直接从一期跳进三期临床，诺华的同类项目开始于5年前，现在也在三期临床。Palbociclib的经历几乎是所有首创药物都经历过的，开始没人相信，开发被各种外界因素耽搁，关键实验成功以后大家蜂拥而上。在目前的科技水平下预测哪个靶点最后能成功几乎没有可能，多元化是最好的投资途径。

palbociclib 是一种CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6），恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。此前，FDA已于 2013年4月授予palbociclib突破性疗法，辉瑞于2014年8月向FDA提交了上市申请，寻求批准用于雌激素受体阳性 （ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌的一线治疗。

palbociclib NDA的提交，是基于II期PALOMA-1研究的喜人结果。数据表明，与标准治疗药物来曲唑（letrozole）治疗组相 比，palbociclib+ 来曲唑联合用药组疾病无进展生存期（PFS）取得了统计学意义的显著延长（20.2个月vs 10.2个月，p=0.0004），达到了研究的主要终点。

相关资料：

Dickson MA, Tap WD, Keohan ML, D'Angelo SP, Gounder MM, Antonescu CR, Landa J, Qin LX, Rathbone DD, Condy MM, Ustoyev Y, Crago AM, Singer S, Schwartz GK.Phase II trial of the CDK4 inhibitor PD0332991 in patients with advanced CDK4-amplified well-differentiated or dedifferentiated liposarcoma.J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):2024-8.

Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. Final results of a randomized Phase II study of PD 0332991, a cyclin-dependent kinase (CDK)-4/6 inhibitor, in combination with letrozole vs letrozole alone for first-line treatment of ER+/HER2− advanced breast cancer (PALOMA-1; TRIO-18); Paper presented at: AACR Annual Meeting 2014; April 6, 2014; San Diego, CA.

Cadoo KA, Gucalp A, Traina TA.Palbociclib: an evidence-based review of its potential in the treatment of breast cancer.Breast Cancer (Dove Med Press). 2014 Aug 4;6:123-33.