Nature：细胞自噬缺陷是引起亨廷顿氏病和3型脊髓小脑性共济失调的原因之一

2017-04-28 MedSci MedSci原创

该项研究为延长的聚谷氨酰胺序列造成神经细胞降解疾病提供了新的分子机理，阐述了细胞自噬的缺陷可能是造成此类疾病的幕后推手，为未来开发通过调整细胞自噬的来治疗此类疾病提供了理论基础。

已知的有九种因神经细胞降解导致的疾病是由于几种特定的蛋白突变，产生不正常的聚谷氨酰胺延长序列，比如引起亨廷顿氏病(Huntington’s disease)的huntingtin蛋白和3型脊髓小脑性共济失调的ataxin 3蛋白。上述蛋白中突变产生延长的聚谷氨酰胺序列，自身就有一定的细胞毒性。这一类延长的聚谷氨酰胺序列容易形成聚合体从而产生细胞毒性，但是在溶解的形态下，这类蛋白也有一定的细胞毒性。既然如此，为什么我们的蛋白要有这样的聚谷氨酰胺序列呢？正常的聚谷氨酰胺序列在细胞中的功能也不是了解的很清楚，比如说在大脑中广泛表达的ataxin 3蛋白就有聚谷氨酰胺序列。

在最新一期的Nature杂志上，Avraham Ashkenazi及其同事报道了他们对于聚谷氨酰胺序列在ataxin 3蛋白中的功能的研究，以及ataxin 3蛋白突变的延长聚谷氨酰胺序列引起神经细胞降解的原因。

ataxin 3蛋白是一种去除泛素酶，能够起到反泛素化的作用。泛素化是介导蛋白降解的初始步骤。研究人员首先发现ataxin 3蛋白能够结合引起细胞自噬的beclin1蛋白。细胞自噬不产生细胞死亡引起的炎症，并且在一定程度上抑制炎症的发生，被认为是机体消化衰老或者异常细胞的保护机制。ataxin 3蛋白能结合beclin1蛋白，去除附着在其蛋白上的泛素，从而保持beclin1蛋白的稳定，使细胞能够正常的发生细胞自噬。

研究人员接着发现，ataxin 3蛋白是通过其聚谷氨酰胺序列结合beclin1蛋白。缺失ataxin 3蛋白或者缺失正常的聚谷氨酰胺序列会抑制细胞发生正常的细胞自噬。然而，研究人员发现，引起疾病的各种突变蛋白带有延长的聚谷氨酰胺序列能够竞争具有正常的聚谷氨酰胺序列的ataxin 3蛋白结合beclin1蛋白。并且，其他突变的蛋白聚谷氨酰胺序列越长，结合beclin1蛋白的能力更强。因此，结合突变的带有延长聚谷氨酰胺序列的huntingtin 蛋白或者ataxin 3蛋白会抑制细胞自噬的发生,使老化或者受损的神经细胞不能有效的降解。

该项研究为延长的聚谷氨酰胺序列造成神经细胞降解疾病提供了新的分子机理，阐述了细胞自噬的缺陷可能是造成此类疾病的幕后推手，为未来开发通过调整细胞自噬的来治疗此类疾病提供了理论基础。

原始出处：

Avraham Ashkenazi et al. Polyglutamine tracts regulate beclin 1-dependent autophagy. Nature (2017) doi:10.1038/nature22078

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