Nat Med：想运动减脂？选对时间事半功倍！

近日发表在Nature Medicine上的一篇研究指出，在夜晚锻炼或禁食更容易减掉身体脂肪。

来自美国Baylor医学院的研究团队发现，实验中，当小鼠清醒及活动时，肌肉使用葡萄糖（碳水化合物）提供能量。而当它们处于睡眠时，则会切换到脂肪。扰乱这种自然循环会导致糖尿病，但出乎意料的是，这样会增强运动耐力，因其转变是由一种名为蛋白脱乙酰酶3（HDAC3）的分子控制。这项发现使选择恰当的时间进行锻炼以高效减脂成为可能，但是也引起了使用HDAC抑制剂作为兴奋剂药物进行耐力训练的担忧。

论文的主要作者Zheng Sun博士说：“肌肉利用葡萄糖的方式由其内部生物钟调控。内部生物钟会在24小时的循环过程中打开或者关闭一系列特定的基因。HDAC3是生物钟和基因表达之间的关键连接点。我们过去的研究工作表明，HDAC3帮助肝脏在生成葡萄糖和脂质之间转换。在这项工作中，我们研究了HDAC3如何控制不同能量在骨骼肌中的使用。”

骨骼肌对于控制身体中的血糖非常重要。它们消耗大部分的葡萄糖，一旦出现胰岛素抵抗，就不能利用葡萄糖，从而可能发展为糖尿病。为了研究HDAC3在小鼠骨骼肌中的作用，Sun和同事通过基因工程构建了特异性敲除骨骼肌HDAC3基因的小鼠。然后，他们将这些基因敲除小鼠与正常小鼠进行比较，以观察的小鼠肌肉的能量代谢过程。

意外的结果

当正常的小鼠进食时，它们的血糖会升高，并且释放胰岛素，胰岛素会刺激肌肉利用葡萄糖作为能量。然而，当基因敲除的小鼠进食时，它们的血糖会升高，胰岛素也会释放，但是它们的肌肉会拒绝使用葡萄糖。缺少HDAC3会使小鼠产生胰岛素抗性，并且更容易发展为糖尿病。

然而，当HDAC3敲除的小鼠跑步时，它们表现出了超强的耐力。这十分有趣，因为糖尿病通常与肌肉表现变差相关。葡萄糖是基因的主要能源，所以如果某种疾病限制了葡萄糖的使用，那么肌肉表现应该变差。然而，实验结果却恰好相反，这十分令人惊讶。

研究人员之后使用代谢组学方法研究了是什么为HDAC3敲除小鼠提供能量，使其具有出色的表现。结果发现，这些小鼠的肌肉分解了更多的氨基酸。这使肌肉能更倾向于利用脂质，使它们可以更高效地燃烧脂肪。这解释了为什么它们具有很好的耐性，因为身体以脂肪形式储存的能量要比碳水化合物多得多。

这项发现挑战了广泛使用的糖原负荷法(carbo-loading)策略来改善耐力的方法——采用高糖膳食与运动配合以达到肌糖原储备大大增加的方法。糖原负荷法在农业发明之前并没有任何进化的意义。将肌肉从使用碳水化合物转移到使用脂质能够增加运动耐力，尤其是对于低强度的运动。研究表明，HDAC抑制剂能够被用于操纵这种肌肉中的能量转化，因此存在被用作兴奋剂的担忧。

与体内生物钟的关系

该团队进行了一些功能基因组学研究，并建立了HDAC3与生物钟之间的联系。Sun说：“当正常的小鼠清醒时，肌肉中的生物钟会期待摄食周期并利用HDAC3关闭多种代谢基因，这会导致肌肉使用更多的碳水化合物。当小鼠进入睡眠时，会期待禁食周期，生物钟会移除HDAC3。这会导致肌肉使用更多的脂质。”

尽管这项研究使用的是实验小鼠，但研究人员推测，人类肌肉很可能也有类似的循环周期。该研究使肌肉利用脂质周期中通过增加运动量来促进身体脂肪燃烧成为可能，而对于人类来说这个时间是夜晚。Sun说：“在夜晚锻炼或禁食更容易减掉身体脂肪。看来晚饭后百步走，不仅能活九十九，对于减肥来说，也是个不错的选择。”

原始出处：

Hong S, Zhou W, Fang B, Lu W, Loro E, Damle M, Ding G, Jager J, Zhang S, Zhang Y, Feng D, Chu Q, Dill BD, Molina H, Khurana TS, Rabinowitz JD, Lazar MA, Sun Z. Dissociation of muscle insulin sensitivity from exercise endurance in mice by HDAC3 depletion. Nat Med. 2016 Dec 19. doi: 10.1038/nm.4245