李贵森：2019年难治性肾病综合征的诊治进展

难治性肾病合征，尤其是激素抵抗型肾病综合征（SRNS）是终末期肾病的主要原因之一。

单细胞测序、全外显子测序等技术在肾脏疾病研究中得到更广泛的使用，促进了SRNS发病机制的研究。

基于局灶性节段性肾小球硬化症（FSGS）等家系的研究，进一步发现了一些新的致病基因或新的突变。新发现nucleoporin家族两个基因突变可导致FSGS。对一个年轻女性FSGS患者，通过全外显子测序证实其携带两个NUP160基因突变（NUP160 R1173×和NUP160E803K），在果蝇中敲除该基因会导致其肾细胞大小、核容量及核膜结构发生异常。在另一个9岁FSGS男孩中发现了NUP93的双等位基因突变，进一步采用单细胞测序和剪接分析，证实其内含子变异可导致转录时跳跃过相邻的20号外显子，使表达的蛋白质缩短，影响其功能。在两个SRNS家系中，鉴定出了一个新致病基因TBC1D8B的错义突变导致早发的X连锁FSGS样的SRNS。TBC1D8B是一个Rab-GTPase活化蛋白，基于斑马鱼的研究证实其参与内吞和囊泡再循环，敲除或敲低该基因可诱发蛋白尿。而裂孔膜蛋白KIRREL1基因突变可影响其完整性，从而导致SRNS。对于一些基因，不断有新的致病突变报道，如PAX2、CLCN5、LAMA5等。新的致病突变的鉴定将继续揭示肾小球疾病的致病机制，并为足细胞生物学和肾小球功能提供新的见解。

目前已经鉴定出超过50个基因，多为足细胞相关蛋白的编码基因，其变异可导致SRNS。有报道发现，激素敏感型肾病综合征无明显致病基因的突变，而SRNS中有30%患者出现致病基因突变。但研究发现，对于大多数基因而言，均缺乏热点突变；甚至一些基因中，需要两个或两个以上的变异，或联合环境因素，才可能导致SRNS。例如我们对FSGS患者进行二代测序分析，发现NPHS1基因存在多种突变。同一基因的遗传变异，可能导致患者出现不同的临床表型。这些均给遗传分析造成了很大的困难。因此，我们在临床上，更需要采用基于候选基因PANEL的二代测序，或全外显子测序，甚至全基因组测序等高通量测序技术，才能够更好地鉴定出致病基因突变。

需要注意的是，基因突变导致的SRNS常常对激素或免疫抑制剂治疗反应差，考虑到激素或免疫抑制剂易引起严重的副作用，因此对于SRNS，尤其是儿童的SRNS，更要重视遗传突变筛查。确定致病突变的可能性与发病年龄成反比，并且随着阳性家族史或肾外表现的出现而增加。明确的分子诊断可以帮助临床医生制订个性化的决策，例如包括放弃免疫抑制治疗，避免肾活检，以及提供可靠的遗传咨询等。

治疗方面，不但要合理地选择免疫抑制剂，同时也需要重视非免疫治疗。

尤其对于单基因突变导致的SRNS，免疫抑制治疗无效时，需要充分重视选择非免疫治疗手段。在2019年度，缺乏对于SRNS治疗有较大影响的临床试验。针对环孢素A治疗SRNS的荟萃分析显示，与安慰剂或支持治疗相比，环孢素A治疗组完全缓解、总缓解率更高；与环磷酰胺治疗相比，其总缓解率更高。对于频繁复发的儿童肾病综合征，吗替麦考酚酯和来氟米特都能够获得较高的持续缓解率，且二者的疗效相似。利妥昔单抗也能够减少频繁复发肾病综合征。利妥昔单抗治疗SRNS也在不断探索中。期望一些新型免疫抑制剂能够给SRNS治疗带来曙光。

目前对于SRNS治疗，仍然缺乏理想的方案。

正如刘志红院士在一篇文章中指出，对于SRNS治疗，目前没有“一刀切”的办法。我们特别需要考虑患者的年龄、性别、临床表现、病理特点以及遗传背景等因素，制订个体化的治疗方案，从而改善患者的预后。