Nat Medicine：科学家提出糖尿病患者疼痛的新疗法

为什么糖尿病患者长期以来一直遭受着病痛增加的痛苦，近日，研究者给出解释，糖尿病患者的温度敏感性或给出我们合理的解释。国际著名杂志Nature Medicine于近日刊登了英国华威大学医学院等处研究者的这项研究成果。研究者在文章中发现了长期以来缠扰糖尿病患者副作用的关键信息。

糖尿病痛性神经病变（PDN）是困扰大约50%糖尿病患者的异常长期的病痛过程，PDN严重影响病人的生活质量、睡眠、心情、病人运动、工作能力等等。目前，世界上对于糖尿病患者中，这种异常葡萄糖代谢引起的病痛增加机制并不清楚，这项研究刚好就提供了一些重要的信息，研究者对糖尿病患者体内葡萄糖过度产生的一种名叫甲基乙二醛（MG）的活性化合物连续研究了30年，通过研究，研究者揭示出MG是一种引起患者疼痛不适的罪魁祸首，后期他们将开发出抑制MG活性的方法，从而减小患者的痛苦。

Thornalley教授表示，MG会攻击并且修饰神经末梢一种称为Nav1.8的关键蛋白，进而使得神经对疼痛和极端温度过度敏感，因此，糖尿病患者会增加对热、冷的敏感度，并且伴随着难忍的疼痛。合作的研究者通过研究发现，用小分子多肽类清除引发患者疼痛的化合物，可以使患者减小疼痛，这就为将来开发出帮助糖尿病患者减少疼痛的药物提供了一些线索和建议。

另外，研究者目前正在研究如何提高酶乙二醛酶1（Glo1）的方法，这样一来Glo1就可以催化MG，进而减少患者疼痛。每年全球的糖尿病患者比例不断增加，研究者的研究提供了有价值的线索，研究者证实了为什么葡萄糖代谢可以引发如此多的负面效应以及我们如何采取措施来改善病人的疼痛状况。

doi:10.1038/nm.2750
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Methylglyoxal modification of Nav1.8 facilitates nociceptive neuron firing and causes hyperalgesia in diabetic neuropathy

Angelika Bierhaus,1, 20 Thomas Fleming,1, 20 Stoyan Stoyanov,1 Andreas Leffler,2, 3 Alexandru Babes,4, 5 Cristian Neacsu,5 Susanne K Sauer,4 Mirjam Eberhardt,4 Martina Schnölzer,6 Felix Lasischka,7 Winfried L Neuhuber,4 Tatjana I Kichko,4 Ilze Konrade,1, 8 Ralf Elvert,9 Walter Mier,10 Valdis Pirags,11 Ivan K Lukic,1, 12 Michael Morcos,1 Thomas Dehmer,13 Naila Rabbani,14 Paul J Thornalley,14 Diane Edelstein,15 Carla Nau,3 Josephine Forbes,16 Per M Humpert,1 Markus Schwaninger,17 Dan Ziegler,18 David M Stern,19 Mark E Cooper,16 Uwe Haberkorn,10 Michael Brownlee,15, 20 Peter W Reeh4 & Peter P Nawroth1

This study establishes a mechanism for metabolic hyperalgesia based on the glycolytic metabolite methylglyoxal. We found that concentrations of plasma methylglyoxal above 600 nM discriminate between diabetes-affected individuals with pain and those without pain. Methylglyoxal depolarizes sensory neurons and induces post-translational modifications of the voltage-gated sodium channel Nav1.8, which are associated with increased electrical excitability and facilitated firing of nociceptive neurons, whereas it promotes the slow inactivation of Nav1.7. In mice, treatment with methylglyoxal reduces nerve conduction velocity, facilitates neurosecretion of calcitonin gene-related peptide, increases cyclooxygenase-2 (COX-2) expression and evokes thermal and mechanical hyperalgesia. This hyperalgesia is reflected by increased blood flow in brain regions that are involved in pain processing. We also found similar changes in streptozotocin-induced and genetic mouse models of diabetes but not in Nav1.8 knockout (Scn10−/−) mice. Several strategies that include a methylglyoxal scavenger are effective in reducing methylglyoxal- and diabetes-induced hyperalgesia. This previously undescribed concept of metabolically driven hyperalgesia provides a new basis for the design of therapeutic interventions for painful diabetic neuropathy.