韩涛：肝性脑病治疗现状与思考
2012-09-14 韩涛 天津市第三中心医院
文章作者：天津市第三中心医院韩涛 肝性脑病（HE）是由于肝脏功能严重障碍和（或）门体分流引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征，是终末期肝病常见并发症之一。近年来，HE临床治疗进展不大，要真正处理好HE仍有难度，而且不同研究的结论各异、甚至相互矛盾，许多问题尚无明确答案。为何会出现这种状况？值得深思。
文章作者：天津市第三中心医院韩涛
肝性脑病（HE）是由于肝脏功能严重障碍和（或）门体分流引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征，是终末期肝病常见并发症之一。近年来，HE临床治疗进展不大，要真正处理好HE仍有难度，而且不同研究的结论各异、甚至相互矛盾，许多问题尚无明确答案。为何会出现这种状况？值得深思。
“二次打击”假说
HE的发病机制尚未被完全阐明。近年来有学者提出“二次打击”假说：第一次打击是肝脏损伤和高氨血症；第二次打击是消化道出血、全身炎症反应或感染、低钠血症等诱因引起的星形胶质细胞水肿、氧化应激进一步加重，并形成自我放大信号环路，从而导致神经认知功能的快速恶化。然而，“二次打击”假说也难以全面解释HE的复杂表现。
HE分型
HE分型 不同类型HE的处理策略存在差异。目前大致有3种HE临床分型：急性肝功能衰竭相关HE（A型）、门体旁路性HE（B型）、在慢性肝病或肝硬化基础上发生的HE（C型），其中A型可伴发颅内高压及脑水肿。
C型HE分型 在我国，C型HE最常见，根据临床症状的轻重，可将其分为轻微HE（MHE）和有明显症状的HE（OHE），发作呈持续性或阵发性；按照病理特点，可将C型HE大致分为以肝细胞大量坏死为主和以失代偿为主两种类型，前者可出现不同程度的脑水肿、HE可持续存在，而后者无明显脑水肿。C型HE常伴有门脉高压和门体分流。
按分型制定治疗方案 鉴于上述3型HE的临床特点各不相同，处理措施及预后也有所不同，并非所有的患者都需要接受脱水降颅内压治疗。HE临床表现多样，发病机制十分复杂，患者的基础肝病情况不尽相同，而且各项临床试验评价指标的客观性与统一性也有差异。
面对如此复杂的局面，目前难有级别较高的循证医学证据支持某一药物或疗法的效果。因此，只有临床医师依据HE类型、发病机制及临床特点进行分层分析，才能合理选择治疗方案并正确判断预后。
HE治疗策略
首要措施：避免和去除诱因
肝硬化患者有慢性肝功能不全，且常伴有门体分流，一旦代谢毒物的积聚超过肝脏代偿能力，即可触发HE。HE的发病多存在诱因，如果去除诱因并给予积极治疗，HE或可具有潜在的可逆性，但也可能反复发作。常见诱因包括摄入高蛋白食物（尤其是动物蛋白）、消化道出血致肠道内大量积血、感染、便秘、腹泻、大量利尿或放腹水、电解质紊乱、低血糖和手术创伤等。
多数诱因不仅可使血氨升高、炎性因子及其他毒性物质积聚，还会使肝功能进一步恶化，从而诱发或加重HE。因此，一旦出现HE表现，首先要积极寻找诱因并采取相应的治疗措施，同时注意患者可能出现反复发作的慢性HE。在外科分流术或经颈内静脉肝内门体分流术（TIPS）后，也要防范HE的发生。
由于部分患者可能因摄入高蛋白食物而诱发HE，因此人们曾认为应严格限制蛋白质的摄入。然而，研究表明，严格限制蛋白质可使肝硬化患者的营养状况进一步恶化，不利于肝功能的恢复，故应依据HE的病因、严重程度以及患者对蛋白质的耐受性，适当调整蛋白质的摄入量和种类，以植物蛋白为主，葡萄糖、支链氨基酸为辅，同时须注意总热量并均衡其他营养物质。
近年来研究显示，支链氨基酸可减少慢性HE的发生，增加患者对蛋白质食物的耐受性，同时可刺激蛋白质合成。
重要防治策略：降氨和肠道管理
肝脏功能严重受损的患者常有胃肠道功能障碍，减少肠道氨等毒素的生成和吸收是防治HE的重要策略。导泻或灌肠常可被用来清除肠道内积血、积食及其他毒性物质，同时降低肠道内pH值，抑制肠道细菌生长、减少氨的产生和吸收。
常用药物包括不吸收双糖、肠道不吸收的抗菌药及益生菌制剂。轻型患者可口服乳果糖、乳山梨醇等不吸收双糖制剂；对昏迷患者常采用弱酸溶液或不吸收双糖制剂进行灌肠；对单纯疗法效果不佳者可尝试联用利福昔明等。
此外，含有双歧杆菌、乳酸杆菌的微生态制剂，可调节肠道菌群，减少肠道氨及其他毒性物质的产生和吸收，而且还可用于预防MHE。近年来，有关利福昔明治疗HE的研究较多，它是利福霉素的衍生物，可广谱、强效抑制肠道内细菌生长，口服后肠道吸收极少。研究表明，利福昔明对HE具有良好的预防作用。
2010年发表在《新英格兰医学杂志》上有关利福昔明的临床试验，尽管研究设计较前有所改进，但仍有不足，如90%以上的患者联用了乳果糖。而且，长期使用利福昔明的安全性及其对肠道菌群的影响等问题，尚需要更长时间的观察和随访。
加强重症监护和基础肝病及并发症治疗
临床医师须对HE患者的病情准确、充分评估，并加强监护；注意监测病情较重、尤其是深昏迷患者的生命体征，保持其呼吸道通畅，注意是否合并脑水肿，并应防治感染等并发症，必要时可转入重症监护病房；重视肝硬化的基础治疗，积极改善肝功能，加强对消化道出血等并发症的治疗。对于经内科治疗不满意的患者，肝移植是重要的有效治疗手段。
重视健康教育及全程防治
对患者的健康教育应包括以下几方面内容：饮食、利尿剂的使用，肠道感染及便秘的预防，日常用药及随访等。临床医师须密切观察患者的意识变化、性格改变等前驱症状，以便及时发现并处理MHE；同时重视全程预防与治疗，减少复发。经常复发者可口服乳果糖，无效者可尝试加用利福昔明；对蛋白质耐受性不佳者，可给予支链氨基酸治疗。
小结
HE发病机制尚未被完全阐明，现阶段临床医生须根据HE基础疾病、诱因、不同分期特点等因素，采取规范及个体化的综合治疗策略。重视预防、及早诊治、改善肝功能与门体分流、减少复发，是改善预后的重要举措。未来须加强HE的基础与临床研究，寻找新的治疗靶点，同时做好分层分析，设计更理想的临床试验以指导临床实践。
肝性脑病（HE）是由于肝脏功能严重障碍和（或）门体分流引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征，是终末期肝病常见并发症之一。近年来，HE临床治疗进展不大，要真正处理好HE仍有难度，而且不同研究的结论各异、甚至相互矛盾，许多问题尚无明确答案。为何会出现这种状况？值得深思。
“二次打击”假说
HE的发病机制尚未被完全阐明。近年来有学者提出“二次打击”假说：第一次打击是肝脏损伤和高氨血症；第二次打击是消化道出血、全身炎症反应或感染、低钠血症等诱因引起的星形胶质细胞水肿、氧化应激进一步加重，并形成自我放大信号环路，从而导致神经认知功能的快速恶化。然而，“二次打击”假说也难以全面解释HE的复杂表现。
HE分型
HE分型 不同类型HE的处理策略存在差异。目前大致有3种HE临床分型：急性肝功能衰竭相关HE（A型）、门体旁路性HE（B型）、在慢性肝病或肝硬化基础上发生的HE（C型），其中A型可伴发颅内高压及脑水肿。
C型HE分型 在我国，C型HE最常见，根据临床症状的轻重，可将其分为轻微HE（MHE）和有明显症状的HE（OHE），发作呈持续性或阵发性；按照病理特点，可将C型HE大致分为以肝细胞大量坏死为主和以失代偿为主两种类型，前者可出现不同程度的脑水肿、HE可持续存在，而后者无明显脑水肿。C型HE常伴有门脉高压和门体分流。
按分型制定治疗方案 鉴于上述3型HE的临床特点各不相同，处理措施及预后也有所不同，并非所有的患者都需要接受脱水降颅内压治疗。HE临床表现多样，发病机制十分复杂，患者的基础肝病情况不尽相同，而且各项临床试验评价指标的客观性与统一性也有差异。
面对如此复杂的局面，目前难有级别较高的循证医学证据支持某一药物或疗法的效果。因此，只有临床医师依据HE类型、发病机制及临床特点进行分层分析，才能合理选择治疗方案并正确判断预后。
HE治疗策略
首要措施：避免和去除诱因
肝硬化患者有慢性肝功能不全，且常伴有门体分流，一旦代谢毒物的积聚超过肝脏代偿能力，即可触发HE。HE的发病多存在诱因，如果去除诱因并给予积极治疗，HE或可具有潜在的可逆性，但也可能反复发作。常见诱因包括摄入高蛋白食物（尤其是动物蛋白）、消化道出血致肠道内大量积血、感染、便秘、腹泻、大量利尿或放腹水、电解质紊乱、低血糖和手术创伤等。
多数诱因不仅可使血氨升高、炎性因子及其他毒性物质积聚，还会使肝功能进一步恶化，从而诱发或加重HE。因此，一旦出现HE表现，首先要积极寻找诱因并采取相应的治疗措施，同时注意患者可能出现反复发作的慢性HE。在外科分流术或经颈内静脉肝内门体分流术（TIPS）后，也要防范HE的发生。
由于部分患者可能因摄入高蛋白食物而诱发HE，因此人们曾认为应严格限制蛋白质的摄入。然而，研究表明，严格限制蛋白质可使肝硬化患者的营养状况进一步恶化，不利于肝功能的恢复，故应依据HE的病因、严重程度以及患者对蛋白质的耐受性，适当调整蛋白质的摄入量和种类，以植物蛋白为主，葡萄糖、支链氨基酸为辅，同时须注意总热量并均衡其他营养物质。
近年来研究显示，支链氨基酸可减少慢性HE的发生，增加患者对蛋白质食物的耐受性，同时可刺激蛋白质合成。
重要防治策略：降氨和肠道管理
肝脏功能严重受损的患者常有胃肠道功能障碍，减少肠道氨等毒素的生成和吸收是防治HE的重要策略。导泻或灌肠常可被用来清除肠道内积血、积食及其他毒性物质，同时降低肠道内pH值，抑制肠道细菌生长、减少氨的产生和吸收。
常用药物包括不吸收双糖、肠道不吸收的抗菌药及益生菌制剂。轻型患者可口服乳果糖、乳山梨醇等不吸收双糖制剂；对昏迷患者常采用弱酸溶液或不吸收双糖制剂进行灌肠；对单纯疗法效果不佳者可尝试联用利福昔明等。
此外，含有双歧杆菌、乳酸杆菌的微生态制剂，可调节肠道菌群，减少肠道氨及其他毒性物质的产生和吸收，而且还可用于预防MHE。近年来，有关利福昔明治疗HE的研究较多，它是利福霉素的衍生物，可广谱、强效抑制肠道内细菌生长，口服后肠道吸收极少。研究表明，利福昔明对HE具有良好的预防作用。
2010年发表在《新英格兰医学杂志》上有关利福昔明的临床试验，尽管研究设计较前有所改进，但仍有不足，如90%以上的患者联用了乳果糖。而且，长期使用利福昔明的安全性及其对肠道菌群的影响等问题，尚需要更长时间的观察和随访。
加强重症监护和基础肝病及并发症治疗
临床医师须对HE患者的病情准确、充分评估，并加强监护；注意监测病情较重、尤其是深昏迷患者的生命体征，保持其呼吸道通畅，注意是否合并脑水肿，并应防治感染等并发症，必要时可转入重症监护病房；重视肝硬化的基础治疗，积极改善肝功能，加强对消化道出血等并发症的治疗。对于经内科治疗不满意的患者，肝移植是重要的有效治疗手段。
重视健康教育及全程防治
对患者的健康教育应包括以下几方面内容：饮食、利尿剂的使用，肠道感染及便秘的预防，日常用药及随访等。临床医师须密切观察患者的意识变化、性格改变等前驱症状，以便及时发现并处理MHE；同时重视全程预防与治疗，减少复发。经常复发者可口服乳果糖，无效者可尝试加用利福昔明；对蛋白质耐受性不佳者，可给予支链氨基酸治疗。
小结
HE发病机制尚未被完全阐明，现阶段临床医生须根据HE基础疾病、诱因、不同分期特点等因素，采取规范及个体化的综合治疗策略。重视预防、及早诊治、改善肝功能与门体分流、减少复发，是改善预后的重要举措。未来须加强HE的基础与临床研究，寻找新的治疗靶点，同时做好分层分析，设计更理想的临床试验以指导临床实践。
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