晚期NSCLC患者治疗的新选择与新希望
2018-08-30 张力 肿瘤资讯
国家食品药品监督管理总局（CFDA）已正式批准盐酸安罗替尼用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的三线治疗，掀开了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗新篇章.特别邀请到江苏省人民医院卢凯华教授与南京鼓楼医院王立峰教授共同探讨安罗替尼上市几个月以来的临床应用情况与未来的应用前景。
国家食品药品监督管理总局（CFDA）已正式批准盐酸安罗替尼用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的三线治疗，掀开了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗新篇章.特别邀请到江苏省人民医院卢凯华教授与南京鼓楼医院王立峰教授共同探讨安罗替尼上市几个月以来的临床应用情况与未来的应用前景。
安罗替尼是今年上市的新型抗血管生成的多靶点TKI药物，目前在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展的主要临床试验是ALTER 0303研究，其研究结果达到了主要研究终点，与安慰剂组相比，安罗替尼组患者的总生存期（OS）显着延长，次要终点无进展生存期（PFS）也达到了显着性差异。该研究在非小细胞鳞癌与腺癌患者中都取得了阳性的结果，非常振奋人心。另外，在亚组分析，对于EGFR阳性、ALK阳性的患者，耐药后也能从血管靶向药物安罗替尼中获益。
安罗替尼是一款多靶点抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其主要靶点包括抗血管生成中最常见的VEGFR通路，还有FGFR、PDGFR，此外还对肿瘤发生发展过程中重要的致癌基因c-Kit也有一定的抑制作用。由于在理论基础上安罗替尼靶向多个靶点，为其后续的临床效果带来理论基础的解释。安罗替尼可以从抗血管生成和抑制肿瘤生长两方面发挥疗效，让肿瘤生长更缓慢甚至缩小肿瘤。
对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，中国的医生学者最为熟悉、最为骄傲的是安罗替尼的ALTER 0303研究。这是一个大样本的前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究，循证医学的证据级别较高。该研究入组的是三线及以上的NSCLC患者，研究结果表明，与安慰剂相比，安罗替尼显着延长患者无疾病进展生存(PFS)达3.97个月，同时总生存（OS）也显着延长了3.33个月。过去，对于三线及以上治疗失败的晚期NSCLC患者，后续治疗没有太多更好的选择，在这种情况下安罗替尼能使患者的总生存得到延长，这一研究数据非常振奋人心。因此，现在晚期NSCLC患者多了一个治疗选择，也多了一个延长存活时间的机会。
安罗替尼治疗NSCLC的适用人群
目前，安罗替尼批准用于晚期NSCLC三线或以上治疗，但是在临床上，不仅仅是一/二线化疗失败的患者推荐使用安罗替尼，在一些特殊人群也可以考虑在三线前使用，特别是一些化疗不耐受、尤其是老年患者，我们可以提前使用安罗替尼，甚至考虑一线治疗。另外是EGFR、ALK、ROS1突变的患者靶向治疗耐药后，如果不耐受化疗或拒绝化疗，我们可以使用安罗替尼。这类患者在安罗替尼上市之前确实没有推荐的标准治疗，在临床上也确实能看到这类患者从安罗替尼的治疗中获益。
另外，对于EGFR阳性患者的靶向治疗耐药，如果是一/二代药物的耐药，而三代药物奥希替尼价格昂贵，并非每位患者都用得起。在临床上，我们发现这类患者如果化疗失败或化疗不耐受，使用安罗替尼能从中获益。如果患者对奥希替尼耐药，化疗也失败的情况下，指南推荐使用免疫治疗，但是免疫治疗价格和药物可及性仍是个大问题，目前欧狄沃已经在国内获批，但是还没正式上市，在无标准治疗的情况下，安罗替尼为患者提供了一个非常好的治疗选择。
同样，对于ALK阳性的患者，一代药物克唑替尼治疗失败后，虽然二代/三代的药物在国外都已上市，但是国内目前还未获批。很多患者在使用一些原料药，这是不安全也不提倡的选择。而安罗替尼的上市，也给这类患者提供了化疗之外的选择。
目前晚期NSCLC的主要治疗手段包括化疗、分子靶向治疗、免疫治疗以及姑息的放疗等。而没有特定靶点的患者很难从靶向治疗中获益。近年来，免疫治疗是肺癌治疗的一个热门话题，临床研究也取得了很好的成果，但免疫治疗的价格较高，一个月的治疗费用需要4-5万人民币，这对于大多数中国肺癌患者都是相当大的负担。对于既往接受过化疗、靶向治疗失败而又尚无更佳治疗方法的患者，特别是接受不了免疫治疗的患者，安罗替尼作为一个多靶点TKI无疑是一个很好的选择。过去，这些患者无药可治，如今他们有可能通过这一多靶点的抗血管生成抑制剂得到OS的延长。因此，对于既往三线治疗失败的患者，这具有非常大的帮助。
安罗替尼临床应用中的疗效与安全性
在安罗替尼上市前，我们中心就在开展安罗替尼的临床试验，有一定的临床经验但病例数较少。安罗替尼6月1日上市后，我们使用安罗替尼的病例数越来越多，积累了一定的经验。总体来说，安罗替尼的疗效不错，而且起效时间快，与其他抗血管生成药物确实类似。ALTER 0303研究数据表明半数的患者可以观察到病灶的缩小，而在临床实践中我也确实发现病例缩小的患者占比很大，甚至可能超过50%。
安全性方面，相比以前上市的抗血管生成的多把点药物，安罗替尼的副反应更好管理，患者耐受性更好，如手足综合征的发生率较低，高血压、口腔溃疡和尿蛋白等不良反应都比预期要好，患者的生活质量较好，患者的接受度较高，由于不良反应而停药的患者也非常罕见，因此安罗替尼的安全性比既往的同类药物更好。另外，安罗替尼相对于比既往的同类药物，更易影响甲状腺功能，亚临床型的甲减发生率相对较高。部分患者会产生厌食，胃肠道不适感相对较高，但是这可能与患者年龄较大有关，也可能与剂量偏高有关系，目前安罗替尼上市的是12 mg规格，未来8 mg、10mg规格上市后，副反应可以通过剂量调整来进行更好的管理。
目前，安罗替尼上市时间不长，就当前的使用经验而言，大部分患者的使用较安全。因为安罗替尼是一个口服的TKI，相比静脉给药更加可控，若出现副作用可以随时停药。在接受治疗的患者中，除了有年轻的患者还有一些将近80岁的患者，在用药的过程中基本都安全、耐受。疗效方面，就目前的用药情况来看，患者的肿瘤控制较好，而长期数据仍在积累中。
安罗替尼的未来研究展望
肿瘤细胞具有较强的异质性，单纯地依靠单打独斗的手段很难获得长期控制。目前，肿瘤治疗特别关注肿瘤的微环境，而安罗替尼这一类的多靶点抗血管生成治疗具有很大的前景。从作用机制上，抗血管生成治疗是否能改变肿瘤微环境、局部的免疫状态，这是需要进行探索的。未来，安罗替尼可以尝试与化疗、放疗、免疫治疗联合，以进一步提高疗效，这是非常值得期待的研究方向。
卢凯华医学博士、主任医师、教授、博士生导师
江苏省人民医院肿瘤中心副主任
卢医生肺爱之家发起人
国际肺癌联盟会员、美国临床肿瘤学会会员
中华中医药学会血液肿瘤分会常委
中国老年肿瘤学会委员
江苏省医师协会临床精准医疗专委会精准分子治疗学组组长
江苏省医学会肿瘤分会肺癌学组委员
江苏省免疫学会生物治疗委员会委员
中华慈善总会肺癌注册医生
中国癌症基金会审核专家
国家自然基金评审专家
江苏省六大高峰人才
专业方向：肺癌的疑难诊断与个体化治疗及全程管理
2010年-2011年获得政府奖学金，赴美国德州大学M.D安德森肿瘤中心深造
王立峰医学博士、主任医师、副教授、研究生导师
南京鼓楼医院教育处副处长
肿瘤中心肺癌亚专业负责人
德国莱比锡圣乔治医院肿瘤中心高级访问学者
美国梅奥医院（MAYO CLINIC）癌症中心临床访问医生
意大利锡耶纳大学医院(AOUS)免疫肿瘤科高级访问学者
美国约翰霍普金斯医院临床访问医生
海峡两岸医药卫生交流协会全国精准医疗专委会常委
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
中国生物工程学会肿瘤靶向治疗分会委员
中国医师协会外科医师分会MDT专委会青年委员会委员
中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会肺癌学组委员
江苏省医学会肿瘤分会肺癌学组专业委员
江苏省免疫学会移植专业委员会肿瘤诊疗多学科协作学组副组长
江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会委员
安罗替尼临床研究结果振奋人心
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64
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57
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78
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65
据说副作用极大。
81
学习了
111
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110