噻吗洛尔在皮肤科的临床应用

噻吗洛尔(timolol)是一种非选择性β肾上腺素受体阻滞剂，口服可治疗高血压、偏头痛、心动过速等，目前国内唯一上市的剂型为滴眼剂，最常用的为0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼剂(timolol maleate eye drops，TMEDs)，常规用于青光眼和高眼压症的治疗。

噻吗洛尔除了收缩血管，还通过细胞内各种信号传导机制，起到抑制血管生成、抑制炎症介质、促进创面再上皮化、加快伤口愈合的作用，故近年来被尝试用于治疗多种皮肤病。

婴儿血管瘤

婴儿血管瘤(infantile hemangioma，IH)是婴儿最常见的肿瘤，由血管内皮细胞异常增殖所致，根据发病部位深度不同可分为浅表型、深层型和混合型。大部分IH可自行消退，但消退时间可达数年。除了引起外观损害，还可能出现一系列并发症：溃疡、瘢痕、视力损害、呼吸困难等，故提倡早期积极治疗。当前国内外推荐口服普萘洛尔为IH的一线治疗方法，另外激素、手术、冷冻和激光等各种方法也可治疗IH，但各有利弊。

在治疗早期，噻吗洛尔与血管瘤中的β肾上腺素能受体结合，降低一氧化氮(NO)释放从而收缩血管，对应临床上观察到处于增生期的瘤体颜色变淡；在治疗中期，下调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF) 、重组人碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)和基质金属蛋白酶9(matrix metallo- protein-9，MMP-9)等的表达来抑制新生血管形成。在治疗后期，β受体阻滞剂诱导IH内皮细胞凋亡，瘤体进一步消退。

外用噻吗洛尔可作为浅表型血管瘤的一线治疗方法，尤其应用于瘤体扁平、面积小、增长慢者，也可用于混合型血管瘤的表浅部分。对于溃疡型血管瘤，目前暂未推荐噻吗洛尔作为常规治疗，然而有研究显示溃疡型IH对噻吗洛尔滴眼液和凝胶均有良好的耐受性，且疗效明确。

化脓性肉芽肿(pyogenic granuloma，PG)是多由外伤或药物诱发的一种快速增长的良性血管瘤，有溃疡和出血的风险，自发消退的可能性较低。目前常用的治疗方法包括冷冻、切除、二氧化碳激光、脉冲染料激光等。β受体、VEGF和bFGF表达也明显增高，这些特点与血管瘤类似， 外用噻吗洛尔成为治疗化脓性肉芽肿的一种新颖的非侵入性方法。 

多组试验表明外用噻吗洛尔治疗化脓性肉芽肿疗效明确，无创且使用方便，对于儿童或者特殊部位如口唇、甲周尤其适用。综合迄今为止的研究结果，针对年龄较小的人群且在病变早期应用，可能利于提高治疗敏感度。

皮肤慢性难愈合性溃疡是经1个月以上治疗未能愈合的创面，病因复杂，目前以糖尿病足最常见，另外还包括创伤、长期受压、下肢静脉曲张、放射性治疗等因素。慢性溃疡严重影响患者生活质量，有癌变的风险，发病率随人口老龄化不断上升。据统计，2018年慢性皮肤溃疡人均住院费用为55270元，该疾病是医疗系统乃至全社会的一大负担。目前较前沿的治疗方法是使用新型敷料、负压引流、局部高压氧疗等，但大部分价格比较昂贵，疗效不一。

噻吗洛尔可用于各种原因引起的皮肤慢性溃疡和术后创面修复。早期研究已明确角质形成细胞上存在β2肾上腺素能受体，之后Pulla等研究表明，β2肾上腺素能受体拮抗剂通过各种细胞信号转导机制，增加细胞外信号调节激酶(ERKs)的磷酸化，阻断表皮内的自分泌β2肾上腺素能受体网络，促进角质形成细胞分泌血管内皮生长因子以及在伤口表面迁移的过程，从而加速皮肤创面的再上皮化。

卡波西肉瘤

卡波西肉瘤(Karposi sacoma，KS)是一种内皮来源的血管增生性肿瘤，与人类疱疹病毒8型(HHV-8)和人类免疫缺陷病毒(HIV)感染有关，表现为单发或多发的暗红色、青紫色丘疹、斑块或结节，临床上治疗方法包括手术、放疗、皮损内注射等。

Gupta等总结了9例外用噻吗洛尔治疗KS的病例报道，局部外用噻吗洛尔2次/d，6例皮损完全消退，2例较前缓解，遗留部分斑疹，仅1例治疗无效。而Abdelmaksoud报道1例HIV相关性KS，予外用0.1%噻吗洛尔凝胶6周后皮损亦得到明显改善。约75%的KS可表达β2受体，在受感染的淋巴细胞中，重新激活HHV-8需要适当浓度的儿茶酚胺，并依赖于β肾上腺素能信号，这在一定程度上解释了噻吗洛尔对它的作用，但具体机制仍有待阐明。

炎症性皮肤病引起的毛细血管扩张

多种炎症性皮肤病可继发或表现为毛细血管扩张，如痤疮、玫瑰痤疮、激素依赖性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、日光性皮炎等。炎症导致真皮层中毛细血管扩张或增生，皮损消退后，炎症未完全消失，毛细血管仍处于扩张状态，持续周期长达数周至数月，而噻吗洛尔外用对此有效。 

TMEDs可能通过下调KLK5而抑制LL-37mRNA的表达，从而改善糖皮质激素诱导的毛细血管扩张，并对30例激素依赖性皮炎女性患者以0.1%他克莫司软膏和0.5%TMEDs联合外用治疗，发现较单一外用他克莫司有更好疗效。对于炎症性皮肤病引起的毛细血管扩张，外用噻吗洛尔不但直接收缩扩张的毛细血管，还有抗炎的作用，相比强脉冲光、脉冲染料激光等光电治疗，具有价廉、便捷、无痛、无恢复期的优点，值得临床推广。

其他

近期一项多中心研究显示外用0.5%TMEDs对痤疮具有良好疗效，尤其是对于粉刺这类非炎性病变，其机制可能为噻吗洛尔使血管收缩，从而减少供给皮脂腺的血液抑制油脂分泌，而对于玫瑰痤疮，红斑毛细血管扩张型比丘疹性型疗效更显著。外用噻吗洛尔治疗难治性手部慢性湿疹、丛状血管瘤、红色阴囊综合征等也有相关病例报道，并取得较为满意的效果，但仍需更多病例以进一步评估疗效。

小结

噻吗洛尔是一种有效、安全、价廉的药物，在皮肤科的应用主要体现在血管性病变和促进创面愈合方面，临床应用前景广阔。目前国内唯一上市销售的外用剂型仅为滴眼液，但使用方法繁琐，不易控制剂量，会降低患者依从性，亟需开发更合适的剂型。噻吗洛尔的具体作用机制亦尚未得到充分研究，最佳的药物浓度、给药次数、用药时间也仍未确定，未来应对这些方面进行更多大样本量的RCT研究。

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