Nature：全新发现癌症免疫疗法的关键蛋白：重振耗竭的免疫细胞，阻止癌症
2019-06-26 佚名 生物通
人体免疫系统依赖于精细调节细胞类型的微妙平衡，控制细菌和癌细胞。在癌症和慢性感染中，这种平衡可能被破坏，导致免疫系统功能出现障碍，也就是出现“耗竭”。
宾州大学的新研究发现了新免疫疗法关键的蛋白质。
近期宾州大学佩雷尔曼医学院的研究人员称，在不同的免疫细胞类型中都有一种名为TOX的重要蛋白，它们在不同细胞类型中数量可能不同，但能调控这些细胞。由此研究人员以准确地识别在肿瘤或感染部位耗竭了的免疫细胞，从而让临床医生通过重振这些细胞来提高患者对癌症治疗的免疫反应。
这一研究发现公布在Nature杂志上。
“TOX作为耗竭T细胞的关键调节因子，这一发现能帮助我们设计靶向，或者工程化TOX的免疫疗法，逆转或防止细胞耗竭，提高对感染或癌症的免疫力，”文章的通讯uozh，宾州大学免疫学研究所所长E. John Wherry博士说。
这一研究团队分析的T细胞可以分为三个品种，这取决于不同细胞类型之间的高效协调过渡。在特定蛋白初始活化后，未成熟的T细胞复制，然后通过分子重编程的协调程序，成为效应T细胞（TEFF），这种细胞能产生杀死侵袭性癌症和生殖细胞的炎性细胞因子。
如果感染或肿瘤被清除，大多数TEFF池死亡，但一个子集仍然存在。这个系统经历了更多的重新编程，形成了长寿命，自我更新的记忆T细胞（TMEM），在出现第二次检测到入侵者的时候，它就能够快速回忆应答。
然而，在慢性感染或癌症期间，当引出T细胞刺激时，这种T细胞分化程序被转移，细胞对肿瘤或感染变得无效，细胞变得疲惫耗竭。但是，这些耗竭的T细胞（TEX）并非完全没用。事实上，它们可能会控制体内低水平的细菌或肿瘤。
在这场战斗中，Wherry将TEX比作一个步兵，他每天都在进行着轻微攻击的工作，例如针对疱疹病毒的长期感染。
“他们通过诱导细胞因子风暴来完成阻抑工作，但很快就会出现过度炎症反应的附带损害，”Wherry说。 TEX的强度不足以引起炎症反应增加，并且在某些情况下，可能在部分包含感染或肿瘤之间达到必要的平衡而不会对宿主造成过度损害。
T细胞中表达的TOX越长，TEX身份变得越永久。T细胞中的TOX水平通过控制TEFF与TEX细胞的数量来决定如何对抗感染或肿瘤。TOX的高度持续诱导导致TEX的永久存在，但是对抗入侵者的能力受到限制，就可以会造成疾病的持续或进展。
研究小组还发现，TOX通过其表观基因组形成细胞基因组结构，和也解释了为什么用其他疗法难以将TEX转化为TEFF。表观遗传变化有助于将细胞“锁定”到其永久性身份中，但这些新发现有助于研究人员能够将其改变为未来的免疫疗法。
原始出处：Khan O1,2,3, Giles JR1,2,3, McDonald S, et al. TOX transcriptionally and epigenetically programs CD8+ T cell exhaustion. Nature. 2019 Jun 17.
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