警惕！中药何首乌可引发药源性肝损害，不可忽视

案例

患者，男，41岁，因尿黄、纳差4天入院。

现病史：患者半月前因脱发至外院就诊，遵医嘱口服麒麟丸，一天三次，一次6 g。4天前自感食欲下降伴恶心，后观尿液出现黄浊，浓茶色，遂停用治疗脱发药物，至医院就诊。7月30日门诊肝功能提示谷丙转氨酶2213 U/L 谷草转氨酶1042 U/L，总胆红素59 mmol/L，直接胆红素43 mmol/L，拟肝损害收治入院。

初步诊断：肝损害（原因待查）

根据生化指标划分肝功能不全的严重程度标准，谷丙转氨酶（ALT）大于20 ULN正常值上限（ULN），表明肝脏实质细胞受到损害，该患者属于肝功能不全3级（肝细胞损伤型，重度）。

入院后积极完善相关检查，同时给予异甘草酸镁注射液保肝治疗。患者既往体健，无慢性肝病史和甲亢病史，入院后传染病检查阴性，上腹部CT提示轻度脂肪肝。考虑患者无急性胆道系统疾病，无饮酒史，自身免疫性肝病系列阴性，作为排他性诊断，初步考虑药物引起的肝损害。根据RUCAM因果关系评估量表评分，该患者评分为9分（极可能）。后追问用药史，患者2年前因服用养血生发胶囊20余天后出现尿黄不适于外院就诊。本次因再次服用含何首乌成分药品，有何首乌药物暴露史，高度怀疑何首乌导致的药物性肝损害。患者经保肝降酶等对症处理，肝功能及消化系统症状好转。

表1 肝功能指标

药物性肝损伤（DILI）是指在药物使用过程中，因药物本身和（或）代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤，亦称药物性肝病。肝脏是大多数药物生物化学转化代谢的场所，也是药物及其代谢产物损伤的靶器官。因此通过肝脏进行代谢的药物都可能出现DILI。临床上可表现为各种急慢性肝病，主要体现在肝细胞炎症的发生、转氨酶的异常增高和肝细胞的损伤等方面。轻者停药后可自行恢复，重者可能危及生命、需积极治疗、抢救。在各种药物性肝损伤病例中，中草药占致病因素的20%。

中草药及饮片和制剂在我国具有悠久的应用历史并广泛用于各类疾病的预防和治疗。但很多患者对草药及制剂存在“无毒无害”的错误认识，对其引起肝损害风险缺乏警惕，在实际生活中，患者自行用药、长期用药及超量用药十分普遍，由此导致的肝损伤也构成了我国药物性肝损害的主要病因之一。

何首乌是一种常见的补益类中药，具有补肾，乌发功效。随着社会的进步，公众健康意识增强，何首乌作为主要成分在处方药、非处方药中普遍使用。何首乌及其制剂致肝损伤的药理机制仍有待研究。有少量研究结果证实，蒽醌类是其可能的毒性成分和毒性表达的主要物质基础，可能是通过促进炎症因子的形成和发展致肝损伤。2013年，我国药监部门发布关于何首乌致肝损伤的警示通告，将5种含何首乌的中药口服制剂（养血生发胶囊、首乌丸、首乌片、首乌延寿片及首乌延寿颗粒）从非处方药品种转为处方药管理。2014年国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布的《国家食品药品监督管理总局办公厅关于加强含何首乌保健食品监管有关规定的通知》中明确规定：保健食品中生何首乌每日用量不得超过1.5 g，制何首乌每日用量不得超过3.0 g。

表2 临床常见含何首乌主要成分的中成药

药物性肝病治疗原则主要为立即停用有关药物和可疑药物，支持治疗和监测，预防肝功能衰竭的发生。异甘草酸镁具有类似糖皮质激素的非特异性抗炎作用，是目前唯一具有急性DILI适应证的药物。异甘草酸镁可有效降低急性DILI患者的ALT和AST水平，促进ALT和AST复常，以及肝损伤恢复。对于ALT显著升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI患者，推荐异甘草酸镁治疗。特别指出，甘草类制剂由于增量或长期使用，可增加低钾血症的发病率，存在血压上升，钠、体液潴留、浮肿、体重增加等假性醛固酮症的危险，用药前后及期间检查：血钾，血钠，血压，体重。

国家医保及谈判药品目录（2023年版）对于临床用于保肝药物限制条件做出调整，以多烯磷脂酰胆碱、异甘草酸镁为代表的传统保肝类药物，支付条件调整为AST或ALT大于120 U/L的患者。保证了临床用药更多选择。具体见下表。

表3 临床常见保肝药物的目录限制条件调整

何首乌制剂临床应用广泛，但其不良反应发生机制并不明确，临床应用含何首乌主要成分的药物时应加强警戒，减少肝损伤不良反应的发生。首先在开具何首乌类药物处方时要仔细询问患者是否服用过、有无肝功能异常等；另外何首乌再激发的可能性较大，在诊疗过程中，针对有何首乌肝损伤个人史的患者，提示需要避免再次服用含有何首乌主要成分的药物。同时，要加强肝损伤的前兆症状告知，注重用药后不良反应监测，对长时间使用何首乌及其制剂的患者应定期复查肝功能，嘱患者及时关注自身变化，以便及时发现肝损伤，早发现，早治疗。

参考文献：

［1］CFDA. 食品药品监管总局办公厅关于修订养血生发胶囊等 6 个 含何首乌中药口服制剂说明书的通知[EB/OL].(2013- 10- 23) [2018- 02- 02].

［2］CFDA. 药品不良反应信息通报（第 61 期）关注口服何首乌机器 成方制剂引起的肝损伤风险[EB/OL]（. 2014- 07- 16）[2018- 02- 02]

［3］中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会, 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2023, 31(4): 355-384. 

［4］朱珠，曹运莉，孙刚，等．肝功能不全分级方法概述[J]．中国药房，2012，15(3) : 418-421．

纠正：此条非参考文献—中华医学会儿科学分会. 儿童过敏性疾病诊断及治疗专家共识.