ASH 2014：霍奇金淋巴瘤的挽救治疗新方案

在2014年迈阿密北美ASH会议上，纽约纪念 Sloan Kettering 癌症中心主任Anas Younes博士报道了一项最新出现的霍奇金淋巴瘤挽救治疗选择方案。

Younes 博士称，对于霍奇金淋巴瘤而言这是一个激动人心的时刻。新的药物带来了希望，基于临床试验的成熟结果，该项治疗选择可以减少患者在潜在毒性治疗中的暴露，并改善有治疗难度的患者的预后，如老年患者。

华盛顿大学/Fred Hutchinson 癌症研究中心的Ajay K. Gopal博士等在2013年美国血液学年会上 (ASH)上报道了刚刚完成的brentuximab vedotin（Adcetris）用于自体移植后的复发或难治性霍奇金淋巴瘤的多中心 II 期试验的三年随访数据。使用的药物包括抗微管剂（monomethyl auristatin E）、蛋白酶裂解剂和抗CD30单克隆抗体。

这项研究纳入了102例复发或难治性自体造血干细胞移植后的霍奇金淋巴瘤患者，受试者接受brentuximab vedotin治疗（1.8毫克/公斤每3周，共16个周期）。

已知高危人群的预后较差，自体移植后的中位复发时间为6.7个月。患者接受brentuximab vedotin治疗的中位周期数为9个周期，总反应率为75%，完全缓解的患者达到33%。

患者接受首次剂量brentuximab vedotin治疗约3年后展开分析。在102例入组患者中，有51例（50%）仍然存活，中位总生存期为40.5个月，3年生存率约为54%。中央独立审查结果显示，达到完全或部分反应的患者的中位无进展生存期为9个月，病情稳定或进展的患者则仅为2.8个月。
Younas 博士认为，完全和部分反应的长期随访结果显示，有25%左右的患者持续缓解，这是一个了不起的成绩。最常见的3级/4级不良事件是神经病和中性粒细胞减少症。

自体移植失败后的患者的最佳治疗选择是什么还充满争议，而现在我们知道 brentuximab治疗可达到完全反应。我们应该为患者立即提供同种异体移植还是观察等待？患者似乎可达到完全缓解并维持数年时间。

与观察等待相比，Younas博士称他选择可使患者达到完全反应的 brentuximab治疗方案。其理由是，异基因造血干细胞移植相关的毒性仍然非常高，它用于霍奇金淋巴瘤治疗的疗效是否像其他淋巴系统恶性肿瘤一样还不得而知。此外，数据显示，brentuximab 再治疗可达到二次反应，然后可进行同种异体移植。

对于自体移植治疗后复发或难治性疾病患者，移植前18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 (FDG-PET) 结果正常是最强的预后因素。纪念斯隆-凯特林癌症中心的Alison J. Moskowitz博士和他的同事们使用PET引导下brentuximab vedotin序贯治疗路径和增强ICE（异环磷酰胺、卡铂、足叶乙甙）治疗后行自体移植的挽救救治疗方案。

第二阶段的研究纳入了40例有一次治疗失败经历的复发/难治性疾病患者。患者接受每周1.2毫克/公斤brentuximab vedotin治疗（每治疗3周，停药1周），治疗2个周期后序贯PET。PET结果正常的患者进一步接受自体移植治疗，仍显示PET阳性的患者继续接受2个周期的增强ICE,然后考虑移植治疗。

PET引导的 brentuximab vedotin 挽救治疗序贯增强ICE治疗可产生80%的完全反应率，可收集足够的干细胞，且对于所有患者均转诊接受自体干细胞移植。

研究者称，使用这种路径，30%的患者可避免ICE挽救治疗。在40例可评估的患者中，有36例完成了移植。这项研究额外入组了20例患者，这些患者接受三次brentuximab vedotin治疗后，再接受PET（在ICE治疗前）。

Robert H. Lurie 综合癌症中心的 Gandhi博士等在ASH年会上报道称，胰腺炎是brentuximab治疗的副作用。胰腺炎是一种brentuximab治疗引起的前所未知的、罕见（＜1%）但可潜在危及生命的副作用。

本研究描述了接受上述药物治疗的一例先入组者和八例后入组者的急性胰腺炎患者，其中两例是致命的。这例先入组患者是一个65岁的无传统胰腺炎危险因素的女性。她接受brentuximab vedotin两个周期之后序贯AVD治疗，接受第一次剂量治疗后发生3级腹泻和腹痛。接受第二次治疗后第九天，患者因急性重症胰腺炎而住院治疗。6天后死于败血症和多器官衰竭。

尸检显示胰腺脂肪坏死和凝固性坏死，分析发现CD30阳性细胞的比例为35%，令人惊讶的是，对后入组的8例患者的分析显示，经两次标准剂量的上述药物治疗后，上述病情出现较早。意识到这一点，接受brentuximab治疗的患者若出现腹疼，特别是在首次治疗周期中，应终止治疗并检查有无胰腺炎。好消息是，胰腺炎的发生率非常低。
德克萨斯大学MD安德森癌症中心的 Yasuhiro Oki博士等的1期研究显示，帕比司他可用于霍奇金淋巴瘤治疗。潜在的口服组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他联合标准ICE治疗可使总反应率达到86%，21例患者中有15例（71%）出现完全反应。在第一周的周一、周三、周五开始给予帕比司他治疗，然后开始第一周期ICE治疗，第二周期，帕比司他加ICE联合治疗。基于对干细胞采集的考虑，第三个周期无帕比司他。帕比司他的起始剂量为20毫克，目标剂量为30毫克。

在18例反应者中，有17例患者为自体移植且无需额外的处理（除干细胞动员）。三例患者接受一次或更多的额外治疗，然后进行移植治疗。收获或植入均没有问题。这仅仅是一个1期研究，但其表面结果至少比ICE单一治疗好。2期随机研究已经启动。

相关文献：
Subbiah V, Brown RE, McGuire MF, Buryanek J, Janku F, Younes A, Hong D.A novel immunomodulatory molecularly targeted strategy for refractory Hodgkin's lymphoma.Oncotarget. 2014 Jan 15;5(1):95-102

Gopal AK, Bartlett NL, Forero-Torres A, Younes A, Chen R, Friedberg JW, Matous JV, Shustov AR, Smith SE, Zain J, O'Meara MM, Fanale MA.Brentuximab vedotin in patients aged 60 years or older with relapsed or refractory CD30-positive lymphomas: a retrospective evaluation of safety and efficacy.Leuk Lymphoma. 2014 Feb 24.

Younes A, Connors JM, Park SI, Fanale M, O'Meara MM, Hunder NN, Huebner D, Ansell SM.Brentuximab vedotin combined with ABVD or AVD for patients with newly diagnosed Hodgkin's lymphoma: a phase 1, open-label, dose-escalation study.Lancet Oncol. 2013 Dec;14(13):1348-56.

Fanale M, Assouline S, Kuruvilla J, Solal-Céligny P, Heo DS, Verhoef G, Corradini P, Abramson JS, Offner F, Engert A, Dyer MJ, Carreon D, Ewald B, Baeck J, Younes A, Freedman AS.Phase IA/II, multicentre, open-label study of the CD40 antagonistic monoclonal antibody lucatumumab in adult patients with advanced non-Hodgkin or Hodgkin lymphoma.Br J Haematol. 2014 Jan;164(2):258-65