“一生好强”的卵子，为了后代，努力修复辐射损伤的精子DNA
2023-01-02 生物世界 生物世界 发表于上海
人类成熟的精子需要特别保护，免受辐射损害，受损的成熟精子不应该用于受孕。这种损伤可能在放疗或化疗期间造成，因此在产生新精子以取代受损精子的两个月时间内构成风险。
导语：人类近80%的遗传突变发生在父系生殖系，辐射损伤是造成精子突变的一大诱因。近年来，男性生殖能力下降，精子浓度及活力下降趋势明显，更有学者提出直接或间接暴露于手机和Wi-Fi的电磁场下可能是目前男性精子数量及活力下降的主要环境因素。成熟精子受到的辐射损伤无法修复，而是传递给后代。相反，雌性卵子要么准确地修复损伤，要么在损伤太严重时被淘汰，辐射损伤不会传递下去。然而，当卵子与受到辐射损伤的精子受精时，卵子提供的母体修复蛋白试图修复父本损伤的DNA，保证受精卵的健康。
受孕前6个月父亲的辐射暴露，增加后代白血病和淋巴癌的患病率
科学家在英国塞拉菲尔德（Sellafield）核电站附近观察到儿童白血病患病率比其他地区高了10倍，非霍奇金淋巴瘤的相对风险也较高，特别是那些在怀孕前父亲有高辐射剂量记录的儿童。南安普顿大学的M.J Gardner博士通过调查发现Sellafield附近儿童的白血病发病率升高，特别是非霍奇金淋巴瘤，与父亲的职业和怀孕前在工厂工作期间记录的全身穿透性辐射的外部剂量有关。这种关联可以从统计学上解释观察到的地域过剩现象。这一结果表明电离辐射对父亲的影响可能会导致他们的后代患白血病和淋巴癌。这对放射生物学和辐射工作人员及其子女的保护具有重要的潜在影响。
图1 研究成果（图源：[1]）
从36年前的切尔诺贝利，探索辐射对后代的影响
1986年4月，切尔诺贝利发生了人类历史上最严重的一场核灾难。36年过去了，科学家仍然在探索核辐射对核电站工人、附近居民以及他们的后代的影响。美国国家癌症研究所集中调查了130名出生于1987～2002年的切尔诺贝利事件直接经历者的子女的基因组,他们的父母或是切尔诺贝利附近的居民，或是负责灾后清理工作的队员，都有过直接暴露于辐射的经历。最终他们发现，幸存者子女的DNA突变并不比对照组成员（其父母从未受到辐射）的DNA突变更多。换句话说，切尔诺贝利事件产生的辐射对下一代的健康影响几乎可以被忽略。此项研究的通讯作者Stephen J. Chanock表示：“我们的这项研究结果可以让福岛核电站事故的幸存者放心了。”
图2 研究成果（图源：[2]）
辐射导致的精子DNA损伤，会遗传给后代吗？
科学界得出互相矛盾的结果已非罕见，这种分歧还是要归因于缺乏对机制的深入探索。父亲的辐射暴露是否会对孩子产生影响是辐射生物学中长期存在的问题之一。人类近80%的遗传突变发生在父系生殖系，因为成熟精子受到的辐射损伤无法修复，而是传递给后代。相反，雌性卵子要么准确地修复损伤，要么在损伤太严重时被淘汰，辐射损伤不会传递下去。然而，当卵子与受到辐射损伤的精子受精时，卵子提供的母体修复蛋白也试图修复父本DNA。针对于此，Björn Schumacher教授和他的研究小组利用经典模式生物秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis. elegans）深入探索了辐射所致DNA损伤的遗传机制。
图3 研究成果（图源：[3]）
雄性秀丽隐杆线虫的电离辐射暴露导致成熟精子中的DNA双链断裂（DNA dsb），引起从头突变（DNMs）和染色体畸变，导致F1代基因组不稳定和跨代胚胎致死。辐射损伤的精子携带DNA碎片进入卵母细胞进行受精过程。卵母细胞提供易出错聚合酶（TMEJ）机制来修复父系DNA辐射损伤，使染色体部分发生随机连接，从而导致各种染色体畸变。
在后代中，这些畸变的染色体会发生周期性断裂，但这种断裂无法再修复。因为断裂的染色体会被蛋白质（即组蛋白）保护起来，从而无法得到准确的修复。特异性组蛋白HIS-24和HPL-1紧密地包裹着DNA长链，修复蛋白便无法到达断裂处。当这些组蛋白被去除时，父系遗传的辐射损伤就完全消除了，并且可以产生有活力的后代。总之，父亲暴露于电离辐射通过异染色质限制DNA修复通路导致跨代胚胎致死。
图4 雄性暴露于电离辐射的跨代效应示意图模型（图源：[3]）
Björn Schumacher教授表示：“基因组畸变，特别是染色体的结构变异，被认为会增加自闭症和精神分裂症等疾病的风险。这意味着，人类成熟的精子需要特别保护，免受辐射损害，受损的成熟精子不应该用于受孕。这种损伤可能在放疗或化疗期间造成，因此在产生新精子以取代受损精子的两个月时间内构成风险。这是因为与成熟精子相比，新生成的精子有准确修复损伤的能力。
参考资料：
[1]Gardner MJ, Snee MP, Hall AJ, et al. Results of case-control study of leukaemia and lymphoma among young people near Sellafield nuclear plant in West Cumbria. BMJ. 1990 Feb 17;300(6722):423-9. doi: 10.1136/bmj.300.6722.423. Erratum in: BMJ. 1992 Sep 19;305(6855):715. PMID: 2107892; PMCID: PMC1662259.
[2]Yeager M, Machiela MJ, Kothiyal P, et al. Lack of transgenerational effects of ionizing radiation exposure from the Chernobyl accident. Science. 2021 May 14;372(6543):725-729. doi: 10.1126/science.abg2365. Epub 2021 Apr 22. PMID: 33888597; PMCID: PMC9398532.
[3]Wang S, Meyer DH, Schumacher B. Inheritance of paternal DNA damage by histone-mediated repair restriction. Nature. 2022 Dec 21. doi: 10.1038/s41586-022-05544-w. Epub ahead of print. PMID: 36544019.
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