Blood：LUBAC通过阻断DNA损伤诱导性细胞死亡促进淋巴瘤形成
2020-05-03 QQY MedSci原创
小分子抑制LUBAC对NF-kB活化的B细胞淋巴瘤是一种有前途的治疗策略
线性泛素链组装复合物(LUBAC)是NF-kB信号通路的关键调控因子。LUBAC的催化亚基HOIP的激活单核苷酸多态性在活化的B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)患者中富集，与LUBAC活性相似的HOIP在ABC-DLBCL样本中表达升高。
为了阐明LUBAC在淋巴发育中的确切作用，研究人员建立了一个HOIP在B细胞中表达增强的小鼠模型。
有趣的是，HOIP表达增强促进了MYD88激活突变驱动的DLBCL样B细胞淋巴管生成。发育的淋巴瘤细胞与人DLBCLs共享部分体细胞基因突变，典型的AID突变模式频率增加。
体外分析发现，HOIP过表达通过NF-kB激活保护B细胞免受DNA损伤导致的细胞死亡；对人DLBCL数据库分析发现，HOIP表达与表达凋亡信号调控的基因标签以及NF-kB信号表达呈正相关。
上述结果表明，HOIP通过阻止细胞死亡和增强NF-kB信号来促进淋巴发育，从而导致AID介导的突变积累。
此外，在小鼠移植模型中还发现了一种天然化合物可以特异性地抑制LUBAC，从而抑制肿瘤生长。
总而言之，本研究表明LUBAC通过保护DNA损伤诱导性细胞死亡，在B细胞淋巴瘤发生中发挥关键作用，是B细胞淋巴瘤的潜在治疗靶点。
原始出处：
Tomoyasu Jo， et al. LUBAC accelerates B-cell lymphomagenesis by conferring B cells resistance to genotoxic stress. Blood. April 23， 2020.
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