Adv Sci：中国医学科学院冷泠/李军团队研究揭示了梅毒螺旋体致神经梅毒炎症性脑损伤的机制

神经梅毒（NS）是由梅毒螺旋体（Tp）感染中枢神经系统（CNS）引起的一种临床病症，可导致无症状脑膜炎和更严重的神经系统疾病，如痴呆和失明。然而，目前对NS发病机制的研究有限。

2024年11月22日，中国医学科学院冷泠，李军共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“A Study on the Inflammatory Response of the Brain in Neurosyphilis”的研究论文。该研究结果揭示了Tp致NS炎症性脑损伤的机制，为Tp感染的临床治疗提供了新的思路。

通过蛋白质组学和单细胞转录组学的整合分析，研究发现Toll样/NF-κB信号通路是Tp引起中枢神经系统损伤的关键通路。单核细胞来源的巨噬细胞是参与NS患者中枢神经系统对Tp的炎症反应的关键细胞。此外，研究发现外周血中的炎症细胞可通过破坏NS患者的血脑屏障（BBB）而引起神经损伤。值得注意的是，Toll样/NF-κB信号通路的激活，以及神经功能的失调，同样在体外NS脑类器官模型中得到证实。

自21世纪以来，梅毒的发病率一直呈上升趋势。在感染的早期阶段，梅毒螺旋体（Tp）可侵入远端组织，包括中枢神经系统（CNS）组织，导致高达50%的患者出现异常脑脊液（CSF）。早期梅毒患者的中枢神经系统Tp感染如果不及时治疗，可能在数年后引起潜在的毁灭性神经系统并发症。因此，及时诊断和治疗神经梅毒（NS）至关重要。早期NS通常以无症状脑膜炎为特征，可能仅表现为脑脊液中细胞成分异常。NS的其他表现包括全身轻瘫、结核、脑膜血管性梅毒、牙龈性梅毒和癫痫，根据病程和病变类型，这些症状通常是非典型的。由于不同的临床特征和缺乏金标准测试，NS的诊断是困难的。因此，深入研究NS的发病机制将有助于NS的早期诊断和治疗策略的制定。

在梅毒的早期阶段，Tp可以逃避宿主免疫系统并穿过血脑屏障（BBB）进入中枢神经系统。值得注意的是，生物体通过多种途径穿越血脑屏障，增强内皮通透性并调节紧密连接蛋白的表达。多项研究报道，NS的发生与免疫反应异常和炎症反应密切相关。Tp促进小胶质细胞凋亡，抑制其迁移，有效规避免疫清除机制。Tp在中枢神经系统内引发的免疫反应导致局部炎症反应，随后细胞因子的释放在NS的发病机制中起关键作用。脑脊液中IL-6和IL-8等促炎细胞因子水平升高与血脑屏障通透性增加相关。特异性Tp蛋白，包括TP0751，与内皮细胞相互作用，改变其生物学特性，促进病原体的侵袭潜力。先前，我们使用蛋白质组学技术对NS患者的脑脊液标本进行了表征，发现与免疫和炎症反应相关的蛋白质大量富集。然而，对tp感染中枢神经系统的分子特征仍缺乏全面的了解。研究梅毒发病机制的一个主要障碍是缺乏稳定的疾病模型。梅毒研究中常用的临床前模型包括与棉尾兔上皮细胞体外共培养模型、兔模型、猕猴模型和小鼠模型。目前缺乏用于梅毒研究的可靠的体外人体模型，而且由于物种差异，从上述动物模型中收集的信息有限。

免疫细胞通过破坏血脑屏障介导神经细胞损伤的机制图（图源自Advanced Science ）

近年来，人类干细胞衍生的类器官模型在研究疾病发病机制和药物筛选方面显示出巨大的潜力。一些研究已经建立了脑类器官来模拟病毒感染和神经炎症。目前尚无使用类器官模型研究梅毒发病机制的报道。研究通过进一步对NS患者脑组织进行蛋白质组学分析，对NS患者脑脊液样本进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），构建脑类器官炎症性损伤模型，阐明Tp致中枢神经系统损伤的炎症和免疫损伤机制。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406971