Diabetologia：洪天配团队发现胰腺α细胞胰高糖素–肝脏FGF21轴调控2型糖尿病小鼠模型β细胞再生

2022年11月4日，北京大学第三医院内分泌科魏蕊研究员/洪天配教授研究团队，在内分泌代谢专业顶级期刊Diabetologia在线发表题目为“胰腺α细胞胰高糖素–肝脏FGF21轴调控2型糖尿病小鼠模型β细胞再生”（Pancreatic alpha cell glucagon–liver FGF21 axis regulates beta cell regeneration in a mouse model of type 2 diabetes）的研究成果。

糖尿病是危害人类健康和生命的重大疾病。恢复功能性胰岛β细胞总量是改善糖尿病长期疗效（甚或治愈糖尿病）的潜在希望，故β细胞再生及其机制研究一直是糖尿病领域的热点和难点。

魏蕊研究员/洪天配教授研究团队于2019年在iScience首次报道了胰高糖素受体（GCGR）单克隆抗体（mAb）阻滞胰高糖素信号在β细胞绝对缺乏的1型糖尿病小鼠中可诱导胰岛α细胞向β细胞转分化，从而促进β细胞再生。该研究结论被2021年得克萨斯大学Holland教授团队发表于PNAS的研究结果所验证。

2022年，魏蕊研究员/洪天配教授研究团队在iScience又报道了GCGR mAb在β细胞相对缺乏的2型糖尿病小鼠中通过促进α细胞向β细胞转分化、诱导胰腺干细胞来源的β细胞新生等，进而促进β细胞再生。然而，阻滞胰高糖素-GCGR信号导致β细胞再生的机制尚不清楚。

本文为魏蕊研究员/洪天配教授研究团队关于β细胞再生及其机制系列研究之一， 旨在阐明GCGR阻滞导致β细胞再生的机制。

图 | α细胞胰高糖素–肝脏FGF21轴在β细胞再生中发挥调控作用模式图

首先，在2型糖尿病模型（db/db小鼠和高脂饲养+小剂量链脲菌素糖尿病小鼠）证实GCGR mAb可促进胰岛细胞再生。

其次，采用小鼠β细胞系和原代小鼠胰岛分别进行血浆条件培养或与原代肝细胞共培养发现，GCGR mAb治疗小鼠提取的血浆或原代肝细胞中存在调控离体β细胞表型的调节因子。

随后，采用固相抗体芯片技术对血浆细胞因子谱进行分析，并结合肝脏mRNA测序数据进行比对，确定了成纤维细胞生长因子21（FGF21）是潜在的介导因子。

进而，利用FGF21中和抗体、全身性Fgf21敲除、肝细胞特异性Fgf21敲除等阻断证明，肝脏来源的FGF21不仅参与GCGR mAb对离体β细胞表型的调控，还可介导GCGR mAb所致的糖尿病小鼠β细胞再生。

本研究揭示了GCGR阻滞改善糖尿病控制和促进β细胞再生的新机制，发现α细胞胰高糖素–肝脏FGF21轴在糖尿病小鼠β细胞再生中发挥重要作用，为进一步研发促进β细胞再生的治疗策略提供了新视角。

Diabetologia为欧洲糖尿病学会（EASD）官方期刊，是历史最悠久、影响力最高的糖尿病专业期刊之一。魏蕊/洪天配研究团队长期致力于胰岛再生和β细胞功能调控研究，近3年来，在Diabetologia、Metabolism、EBioMedicine、iScience等SCI期刊发表相关论著10余篇。

内分泌科博士后崔肖娜和硕士生冯晋为本文共同第一作者，魏蕊研究员和洪天配教授为共同通讯作者。本文得到国家自然科学基金、北京市自然科学基金等经费的支持。