季加孚：胃癌新辅助化疗的现状与展望
2012-06-18 范泽玲 临床肿瘤学论坛
作者：北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤外科 季加孚 陕飞胃癌新辅助化疗的时代背景 在我国，进展期患者仍是胃癌患者群的主体，比例可达80%左右,其治疗效果决定了我国胃癌的总体疗效。手术切除是目前唯一可能根治胃癌的手段，但实际仅限于病变较早的Ⅰ期胃癌，虽然术后患者的5年生存率可达85%~95%，但这部分患者在我国胃癌患者中仅占10%~11
作者：北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤外科 季加孚 陕飞
胃癌新辅助化疗的时代背景
在我国，进展期患者仍是胃癌患者群的主体，比例可达80%左右,其治疗效果决定了我国胃癌的总体疗效。手术切除是目前唯一可能根治胃癌的手段，但实际仅限于病变较早的Ⅰ期胃癌，虽然术后患者的5年生存率可达85%~95%，但这部分患者在我国胃癌患者中仅占10%~11.5%。而进展期胃癌患者术后的5年生存率一般仅为30%~50%，最高不超过60%。目前对胃癌外科治疗已初步达成共识：即如果单纯外科手术无法达到生物学意义上的根治，那么即便扩大切除和淋巴结清扫范围，也仍然无法达到根治。因此，积极寻求其他可能根治肿瘤的手段和提高根治性切除率是改善胃癌患者预后的两大目标。
根治胃癌的其他手段与整个肿瘤研究包括分子生物学、免疫学等诸学科的发展息息相关，但将其应用于临床工作尚待时日。而提高手术的根治性切除率则是我们近期力所能及的，术前采取某些措施使进展期胃癌病变缩小、减少肿瘤及所属淋巴结对周围脏器的侵犯是一个努力的方向，也是新辅助化疗出现的初衷。
乳腺癌实体瘤治疗观念的变化在很大程度上促进了整个肿瘤治疗领域观念的变革，人们认识到，肿瘤在早期阶段已属于全身性疾病，因此，化疗等全身治疗手段的作用得到重视。肿瘤的复发、转移除了与外科切除及淋巴结清扫彻底与否有关，更主要是由于微转移灶的存在及其进一步生长、增殖。虽然联合术后辅助化疗显示出了毋庸置疑的重要作用，但其对进展期胃癌总体疗效的改善仍难以令人满意，而且处于一个非常盲目的阶段。在切除原发肿瘤后进行的辅助化疗，即便根据肿瘤病期选择进行，亦难达到个体化治疗的目的。对胃癌化疗个体化目标的追求也是促使胃癌领域开展新辅助化疗的原因之一。新辅助化疗在理论上有以下几方面的优势：①与单纯手术相比提高了患者化疗的耐受性；②使肿瘤缩小、分期降低，可提高手术的根治性切除率；③可测病灶的存在提供了活体药敏检测的依据；④使术前可能存在的微转移灶获得早期治疗；⑤筛选化疗过程中病情进展的患者以避免不必要的手术。而新辅助化疗的风险则体现在：①化疗期间病情出现进展；②化疗不良反应导致手术延迟；③增加围手术期发生并发症的潜在风险。
胃癌新辅助化疗的时代背景
在我国，进展期患者仍是胃癌患者群的主体，比例可达80%左右,其治疗效果决定了我国胃癌的总体疗效。手术切除是目前唯一可能根治胃癌的手段，但实际仅限于病变较早的Ⅰ期胃癌，虽然术后患者的5年生存率可达85%~95%，但这部分患者在我国胃癌患者中仅占10%~11.5%。而进展期胃癌患者术后的5年生存率一般仅为30%~50%，最高不超过60%。目前对胃癌外科治疗已初步达成共识：即如果单纯外科手术无法达到生物学意义上的根治，那么即便扩大切除和淋巴结清扫范围，也仍然无法达到根治。因此，积极寻求其他可能根治肿瘤的手段和提高根治性切除率是改善胃癌患者预后的两大目标。
根治胃癌的其他手段与整个肿瘤研究包括分子生物学、免疫学等诸学科的发展息息相关，但将其应用于临床工作尚待时日。而提高手术的根治性切除率则是我们近期力所能及的，术前采取某些措施使进展期胃癌病变缩小、减少肿瘤及所属淋巴结对周围脏器的侵犯是一个努力的方向，也是新辅助化疗出现的初衷。
乳腺癌实体瘤治疗观念的变化在很大程度上促进了整个肿瘤治疗领域观念的变革，人们认识到，肿瘤在早期阶段已属于全身性疾病，因此，化疗等全身治疗手段的作用得到重视。肿瘤的复发、转移除了与外科切除及淋巴结清扫彻底与否有关，更主要是由于微转移灶的存在及其进一步生长、增殖。虽然联合术后辅助化疗显示出了毋庸置疑的重要作用，但其对进展期胃癌总体疗效的改善仍难以令人满意，而且处于一个非常盲目的阶段。在切除原发肿瘤后进行的辅助化疗，即便根据肿瘤病期选择进行，亦难达到个体化治疗的目的。对胃癌化疗个体化目标的追求也是促使胃癌领域开展新辅助化疗的原因之一。新辅助化疗在理论上有以下几方面的优势：①与单纯手术相比提高了患者化疗的耐受性；②使肿瘤缩小、分期降低，可提高手术的根治性切除率；③可测病灶的存在提供了活体药敏检测的依据；④使术前可能存在的微转移灶获得早期治疗；⑤筛选化疗过程中病情进展的患者以避免不必要的手术。而新辅助化疗的风险则体现在：①化疗期间病情出现进展；②化疗不良反应导致手术延迟；③增加围手术期发生并发症的潜在风险。
图1北京大学肿瘤医院胃癌基本诊疗流程（EMR:内镜下黏膜切除术）
胃癌新辅助化疗的临床研究
20世纪70年代中期至80年代中期，一些报道提示，胃癌术前化疗可使肿瘤体积变小，使原本无法手术切除的胃癌转为可切除。Ⅱ期临床试验研究发现，新辅助化疗能够使剖腹探查无法切除的胃癌获得40％~50％的再切除率。再切除患者的中位生存期为24个月，而无法切除的胃癌患者中位生存期＜6个月。这些结果也促进了对可切除胃癌的新辅助化疗研究。
20世纪90年代初期开始出现关于可切除胃癌新辅助化疗的研究报道，多为联合用药，方案均来自胃癌辅助化疗的经验。所用药物多以5-氟尿嘧啶（5-Fu）为主，加上多柔比星、丝裂霉素（MMC）以及亚硝脲类或顺铂中的一种或两种组成，其中以FLEP（5-Fu+亚叶酸钙+依托泊苷+顺铂）最多见，其他方案如EAP（依托泊苷+多柔比星+顺铂）等也有较多的应用。这些研究多为Ⅰ、Ⅱ期临床试验，共存的一些问题可能使研究结果产生偏倚，难以得出有说服力的结论。大部分研究中治疗前肿瘤分期不够准确，“可切除”、“局部进展期”等分期所用的标准和手段差别较大；化疗方案、药物应用方式及新辅助化疗后辅助化疗的使用等在各研究中有所不同；手术方式不统一，“根治性切除”的定义在各报道中也有差别；另外，这些研究普遍缺乏详细和标准化的组织病理学疗效评估。
尽管如此，分析当时的一些临床试验结果还是可以总结一些有关胃癌新辅助化疗的经验：①新辅助化疗可减少局部肿瘤体积（降期）以提高随后根治性切除的可能性，消除或延缓系统性转移，从而延长患者无病生存和总生存时间。②新辅助化疗的临床疗效通常预示着是否能够提高根治性切除率，但对临床疗效的客观评估是比较困难的，术前分期难以达到精确。大部分作者是以WHO的TNM分期为标准，通过内镜和CT检查来评估临床疗效，但这些分期手段在测量肿瘤二维大小及区分可见肿瘤与瘢痕方面存有缺陷，也难以排除存在腹腔微转移等不适合入组的患者。③组织病理学疗效评估标准中的完全缓解（pCR，即切除标本未见肿瘤）是新辅助化疗一个最为可信的疗效指标。但胃癌患者获得pCR较少，提示化疗方案有待改进。④少数前瞻性随机临床试验结果提示，局部进展期胃癌行新辅助化疗者较未行者根治性切除率明显提高。但术前分期准确性的欠缺使这些结论打了折扣，这也再次强调了性。⑤这些研究中患者的中位生存期为15～40个月，明显优于未行新辅助化疗的进展期患者。⑥化疗的毒副作用主要表现为骨髓抑制方面，大部分患者均可耐受，提示新辅助化疗可在门诊安全进行。
20世纪90年代末至今，胃癌新辅助化疗的研究进入了一个新阶段。随着临床分期手段、化疗药物/方案的不断改进，对胃癌手术看法的逐渐统一，一些前瞻性随机对照研究的结果已证实了新辅助化疗在胃癌治疗中的作用。ECF方案（表柔比星+顺铂+5-FU）首先在转移性和局部进展、无法切除的胃癌病例中证实了其疗效，无论在有效率还是生存期方面都要优于FAMTX（5-FU+多柔比星+甲氨蝶呤+亚叶酸钙），这也促使该方案被考虑应用于新辅助化疗模式。
胃癌新辅助化疗中第1项获得阳性结果的是可称为本领域里程碑的MAGIC研究，其试验组术前和术后各行3周期ECF方案化疗，对照组为单纯手术组，研究对象为胃癌和胃与食管交界部癌患者。由于研究中没有常规应用超声胃镜和腹腔灌洗细胞学检查，患者术前分期的准确性受到质疑。试验组中86％的患者完成了新辅助化疗，耐受良好；92％的患者接受了手术，其中69％的患者获得了根治性切除，单纯手术组的切除率为66％；两组间手术死亡率及术后并发症方面的差异无统计学意义。以测量病理标本中肿瘤大小为判定依据，试验组疗效显著优于单纯手术组，随机分到化疗组的患者总生存率显著高于单纯手术组（36％比23％）。由于此项临床研究的结果证实了新辅助化疗的确切疗效，自2008年开始作为一级证据被美国国立综合癌症网络（NCCN）治疗指南所推荐。
胃癌新辅助化疗领域的第2项大型多中心随机对照试验是法国的FFCD9703研究，224例患者被随机分为试验组（术前化疗应用5-Fu+顺铂，2～3周期）和对照组（单纯手术）；如果术前化疗有效，则推荐术后继续该方案化疗。结果显示，试验组和对照组的根治性切除率分别为84％和73％，5年无病生存率分别为34％和19％，总生存率分别为38％和24％，差异均有统计学意义。
但这些试验也存在一些问题：两项研究中都包括了远端胃癌和胃与食管交界部癌，而这两种癌症在生物学行为上是否为同类尚没有定论，更重要的是，两项研究缺少统一的术前分期手段（如超声胃镜、腹腔细胞学检查等），使我们无法准确获知患者自术前化疗中获益多少。现有多项胃癌新辅助化疗的Ⅲ期临床随机对照试验仍在进行中，包括瑞士的SAAK研究、荷兰的CRITICS研究、英国的MAGIC-B研究以及日本的JCOG0501研究，这些研究均选用了术后辅助化疗作为对照，其结果有望为胃癌新辅助化疗的临床应用提供更为确切的依据。
我国胃癌新辅助化疗研究起步较早，但受限于药物开发及诊疗理念的相对滞后，总体发展较国外先进水平仍存在一定差距。2000年，北京大学肿瘤医院胃肠外科团队在国内率先开展了针对进展期胃癌新辅助化疗的前瞻性随机对照研究，70例患者被随机分为研究组[术前采用FOLFOX方案（5-FU+亚叶酸钙＋奥沙利铂），化疗2~4周期]和对照组（单纯手术）。如果术前化疗有效，则推荐术后继续该方案化疗8~10周期。结果显示，研究组和对照组的患者5年总生存率为78％和51％，差异有统计学意义。同时，分析结果还表明，新辅助化疗使胃上部癌患者获得了更明显的生存获益。在此基础上，北京地区8家大型综合及专科医疗中心继续开展了多中心的随机对照研究（BJSA-01试验），初步研究结果已在2007年美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠道会议上报告。随后，在“十一五”国家科技支撑计划资助下，我国开展了覆盖47家大型医疗中心的全国性胃癌综合治疗临床研究，目前已结束入组，正在进行后续随访。今年，由北京大学肿瘤医院牵头、国内20余家单位参与的比较新辅助化疗与辅助化疗的RESOLVE研究也已启动，我们期待着这些研究能更有力地推动我国胃癌新辅助化疗研究水平的提高，也希望这些研究结果能为我国进展期胃癌患者的治疗提供更多高级别的临床证据。
治疗前的分期诊断与流程选择
可切除的局部进展期胃癌获得根治性切除较为困难，因此是胃癌新辅助化疗的适宜人群。但因胃本身是空腔脏器及其淋巴结转移的特点等，给目前的常规分期手段如内镜或CT等带来困难，导致对病灶的可切除性及小的腹膜转移等判断尚不能令人满意。另外，病变的组织学类型、肿瘤位置及是否是皮革胃等对预后均有影响，对上述情况的准确判定及划分也会影响研究的最终结果。因此，准确的治疗前分期诊断无疑是合理选择治疗方案的关键。
近年来，诊断性腹腔镜技术得到越来技支撑计划资助下，我国开展了覆盖47家大型医疗中心的全国性胃癌综合治疗临床研究，目前已结束入组，正在进行后续随访。今年，由北京大学肿瘤医院牵头、国内20余家单位参与的比较新辅助化疗与辅助化疗的RESOLVE研究也已启动，我们期待着这些研究能更有力地推动我国胃癌新辅助化疗研究水平的提高，也希望这些研究结果能为我国进展期胃癌患者的治疗提供更多高级别的临床证据。
一项系统回顾性研究指出：腹腔镜对T分期判断的准确性为84.4%～97.7%，敏感性为50%～80.6%，特异性为100%；对N分期判断的准确性为64.3%～98.9%，敏感性为54.5%～60.8%，特异性为93.8%～100%；对远处转移判断的准确性为85%～98.9%，敏感性为64.3%～94.7%，特异性为80%～100%，其中对腹膜转移的准确性为85%～100%，敏感性为73.7%～98.5%，特异性为83%～100%，对肝转移的准确性为90%～98.1%，敏感性为50%～79%，特异性为93%～100%。可见，应用腹腔镜可以更加准确地进行分期，为患者制定合理的治疗方案，减少了盲目开腹的概率。
对于进展期胃癌，腹腔镜探查技术的这种优势很明显，但对于早期胃癌，诊断性腹腔镜技术的优势还有待商榷，目前在肿瘤分期时尚无需常规使用腔镜超声技术的证据。另一方面，对于腹腔游离细胞学检查，尽管现有的各大诊疗指南态度不一，但大多数研究结果仍显示，无肉眼可见腹膜转移结节的腹腔游离细胞学阳性率可达20%~30%，而这部分患者的腹腔复发率较高，预后较差。因此，重视腹腔游离细胞学检查、准确区分出腹腔游离细胞学阳性的假局部进展期患者对于新辅助化疗的选择至关重要。
胃癌新辅助化疗疗效评价
评价化疗效果的重要性不言而喻，但与治疗前分期一样，现有报道中应用较多的增强CT、上消化道造影、胃镜等尚难达到精确的疗效评估。目前应用最为广泛的WHO评估标准及实体瘤疗效评价标准（RECIST），则仅能从形态学角度对肿瘤变化进行评估，在临床实践中无法做到疗效的早期评价，也无法与病理评估进行良好的匹配，故而在胃癌新辅助化疗中的应用有较大局限性。近年来，由于正电子发射体层摄影（PET）/CT及功能磁共振成像技术（fMRI）在代谢成像及时效性方面的巨大优势，其在疗效评价方面的应用越来越引起学界的关注。可以预见，结合了传统形态学评价、新兴的功能学评价以及更为个体化的分子生物学评价的综合立体疗效评价标准，将是未来新辅助化疗诊疗流程中的一个关键环节。
展望
尽管迄今为止有关胃癌新辅助化疗的前瞻性随机对照临床试验报道有限，但新辅助化疗对患者的益处是不容忽视的，因此这种治疗模式已经被NCCN治疗指南推荐在临床中应用。而新型化疗及靶向药物的出现，腹腔镜和功能影像（如PET、MRI水成像等）新型技术的应用及推广，肿瘤分子生物学的研究进展等均会为胃癌新辅助化疗研究提供新的契机。继续进行一些高质量的临床研究、准确评估治疗前风险、选择最有可能从新辅助化疗中获益的患者以及在术前有限的时间内应用现有高效低毒的新型药物来进一步提高新辅助化疗的疗效，将是今后胃癌研究的主要方向。
图2影像学显示胃癌新辅助化疗疗效。化疗仅1周后，尽管肿瘤形态未表现出明显变化，但功能核磁影像上已看到肿瘤活性出现了明显下降，而在化疗3周后，虽然常规影像中仍能看到溃疡样病变，但功能成像上已看不到肿瘤具有活性的表现。术后病理也证实，经过2个周期的新辅助化疗，该患者实现了病理完全缓解。
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