Nature：探寻脑中的渴觉“开关”

设想你远征沙漠，出发前只有一次喝水机会。想到大漠的干燥，你大概会想喝得再撑也得忍着再多喝些。要是在沙漠中遭遇了口渴难耐却无水可喝的紧急局面，你又会多么希望能“掐灭”自己的口渴感，专心赶往补给点？渴了想喝水是人人有的感受，但控制渴不渴的“开关”在哪里？

近日，来自哥伦比亚大学神经科学系教授查尔斯·朱克（Charles S. Zuker）的团队在小鼠中发现了两套不同的神经元群，它们的活动分别能激起或抑制小鼠的渴觉。研究结果上周发表《自然》上。

渴不渴，由什么控制？图片来源：Charles S. Zuker

“变渴”神经元群：再不缺水也渴

在大脑中，有一些血管丰富而缺乏健全血脑屏障的结构，被称为“室周器”。以往的研究表明，身体脱水会激活下丘脑室周器的一系列区域，穹窿下器（SFO）就是其中之一。朱克和同事试图在当中找出会对脱水产生应答的特定神经元，发现在对小鼠进行48小时的饮水限制后，这个区域中有约30%的神经元受到激活——而这些神经元基本上都同时表达钙离子/钙调素依赖性蛋白激酶（CamKII）和神经元型一氧化氮合酶（nNOS）。

研究者随即盯上了这些渴觉开关“嫌疑人”。利用光遗传技术，他们将光敏感通道转入穹窿下器，并设法使得CamKII阳性神经元活动受激光控制。只要受到特定的蓝光刺激，这些神经元就会被激活。“这项技术让我们得以在这些神经元中装上一个‘分子开关’，而光线就是帮助我们调控它的手。”朱克说。

有了这个分子开关的帮助，研究者仿佛化身为“精神控制者”，让小鼠唯命是从：当目标神经元被激光激活，小鼠就会随即开始寻找水源并大量饮水；而光刺激一旦停止，小鼠会在几秒内停止舔水喝的行为。更令人讶异的是，即便小鼠在光刺激之前已经喝饱了水，只要研究者打开激光，小鼠仍会立刻贪婪地继续舔水喝。在短短15分钟内，这些小鼠能多喝接近自身体重8%的水量——它们明明不缺水，但它们的喝水行为跟限水48小时后那些渴得要命的小鼠没多大区别。

不过，这些神经元让小鼠“变渴”的服务定位很精准：它们只管喝水。在诸如矿物油、甘油、聚乙二醇乃至蜂蜜这样的“饮料”面前，受激光刺激的小鼠都不为所动。此外，虽然渴不渴被研究者操控了，但小鼠原本的味觉功能并没有受到影响——即便是被激光弄渴了的小鼠，也不会去喝加有苦味剂或过多食盐的水。再怎么渴，也不能“饮鸩止渴”嘛。

“止渴”神经元群：再缺水也不渴

“望梅止渴”的故事大家都听过，但能够抑制渴觉的细胞到底在哪里？朱克在小鼠的穹窿下器中鉴别出3种互不重叠的、遗传上可分的神经元群：一种是上述的“变渴”神经元群，剩下两种则分别是以表达囊泡型γ-氨基丁酸转运体（Vgat）和胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）为特征的神经元群。

受试小鼠的SFO组织染色图片。绿色：Vgat阳性神经元；红色：nNOS阳性神经元；白色：GFAP阳性神经元。右图为局部放大后的效果。图片来源：研究论文

朱克和同事发现，激活Vgat 阳性的神经元就像拧紧了渴觉的“水龙头”，口渴动物的饮水行为会随即被削弱超过80%。这种现象在所有接受测试的小鼠身上都有出现，而且与激光刺激同样有着非常紧密的时间联系。当这些神经元被激光激活，即便是经过长时间限水的小鼠，也还是会大幅度减少饮水量，仿佛在激光开启的瞬间，它们不是原本渴得要命的自己。后续研究提示，Vgat阳性神经元的激活也只专一地影响小鼠的喝水动机，而不影响缺盐或饿肚子的小鼠正常摄入盐或糖。

完整机制还得继续摸索

从朱克的结果看，口渴与否由两类神经元发号施令。它们负责感受生物体是否缺水，随之激活或抑制，发出类似“好渴，得喝水啦！”或者“水分充足，别喝了”的信号。“这些神经元群之间的相互作用很可能是调节渴觉的开关。”朱克总结说。当被问及体内是否有其他后备机制来回避“该渴时不渴，不该渴时反而渴”的窘况时，朱克表示这是有可能的，“只是当我们人工迫使‘开关’打开或关闭时，正常状态下的后备机制也就被绕过了。”

除了SFO区域，脱水还会激活其他的脑区。例如，CamKII阳性神经元和Vgat阳性神经元都会投射到终板血管器和正中视前核，这些神经元的相互作用也可能影响到渴觉和饮水动机。因此，朱克和同事们还需要进一步的生理和行为实验来发掘完整的渴觉回路。另外，人类和小鼠控制饮水行为和渴觉的脑区是否一致，现在也尚未清楚。研究者透露，之后可能会利用核磁共振成像技术对人类进行研究。

原文检索：

Oka Y1, Ye M1, Zuker CS1.Thirst driving and suppressing signals encoded by distinct neural populations in the brain.Nature. 2015 Jan 26. doi: 10.1038/nature14108. [Epub ahead of print]