Nature Chemical Biology：中国学者发现新型Wnt/β-catenin信号通路小分子活化剂
2013-07-31 Nature Chemical Biology bio360
日前，中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所、昆明植物研究所等机构的研究人员，通过筛查石蒜碱衍生物合成化学库，发现了一个新型的Wnt/β-catenin信号通路小分子活化剂，并证实它是通过影响Axin-LRP5/6相互作用从而对Wnt信号通路发挥效应的。 Wnt信号转导通路是一类高度保守的胚胎发育必需信号转导通路，在动物体早期发育中决定背腹轴形成、胚层建立、体节分化、组织或器
日前，中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所、昆明植物研究所等机构的研究人员，通过筛查石蒜碱衍生物合成化学库，发现了一个新型的Wnt/β-catenin信号通路小分子活化剂，并证实它是通过影响Axin-LRP5/6相互作用从而对Wnt信号通路发挥效应的。
Wnt信号转导通路是一类高度保守的胚胎发育必需信号转导通路，在动物体早期发育中决定背腹轴形成、胚层建立、体节分化、组织或器官形成等一系列重要事件，并直接控制增殖、分化、极化、凋亡与抗凋亡等细胞命运；且与肿瘤发生密切相关。
在这项研究中，研究人员通过筛查一个石蒜碱衍生物合成化学库，发现了一个 Wnt /β-catenin 信号通路活化剂：4-ethyl-5-methyl-5,6-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridine（HLY78），并证实它以 Wnt 配体依赖性方式发挥作用。
Axin分子是Wnt信号途径中一个十分重要的骨架蛋白，过去的研究表明生物体内存在多种方式调节 Axin 的功能从而影响 Wnt 信号途径的生物学作用。研究人员证实，新型小分子活化剂 HLY78 通过靶向 Axin 的 DIX 结构域，促使 Axin 与 LRP6 结合，由此促进了 LRP6 磷酸化和 Wnt 信号转导。此外，研究人员还确定了 Axin 上与 HLY78 结合的几个关键残基，证实 HLY78 有可能削弱了 Axin 的自身抑制。在斑马鱼实验中，研究人员证实 HLY78 可与 Wnt 在斑马鱼胚胎发育过程中协同发挥作用，并提高了斑马鱼保守造血干细胞（HSC）标记物 runx1 和 cmyb 的表达。
新研究采用一种 Wnt 特异性的小分子，不仅提供了关于 Wnt /β-catenin 信号通路调控的一些新认识，对于推动造血干细胞扩增的临床应用也具有重要意义。
上述研究论文在线刊登在了近期出版的《自然化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志上。来自中科院上海生命科学研究院的李林（Lin Li）院士和中科院昆明植物研究所的郝小江（Xiaojiang Hao）研究员是这篇论文的共同通讯作者。李林院士的主要研究方向为细胞信号转导与调控的分子机制与功能。郝小江研究员主要从事促智新药KMBZ-009的研究、药用植物的化学研究及药物合成基础研究。
Sheng Wang, Junlin Yin, Duozhi Chen, Fen Nie, Xiaomin Song, Cong Fei, Haofei Miao, Changbin Jing, Wenjing Ma, Lei Wang, Sichun Xie, Chen Li, Rong Zeng, Weijun Pan, Xiaojiang Hao& Lin Li. Small-molecule modulation of Wnt signaling via modulating the Axin-LRP5/6 interaction. Nature Chemical Biology, 28 July 2013; doi:10.1038/nchembio.1309
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