CDE发布《真实世界证据支持药物研发的基本考虑》意见稿
2019-05-30 刘宗宇 动脉网
5月29日，动脉新医药获悉，国家药品监督管理局药品审评中心组织起草发布了《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》。为鼓励研究和创制新药的要求，考虑到药物临床研发过程中，存在临床试验不可行或难以实施等情形，利用真实世界证据用以评价药物的有效性和安全性成为可能的一种策略和路径。
5月29日，动脉新医药获悉，国家药品监督管理局药品审评中心组织起草发布了《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》。为鼓励研究和创制新药的要求，考虑到药物临床研发过程中，存在临床试验不可行或难以实施等情形，利用真实世界证据用以评价药物的有效性和安全性成为可能的一种策略和路径。
2019年4月4日，FDA基于真实世界数据（RWD, real world data）批准了辉瑞的爱博新（Ibrance）一项新适应症：与芳香化酶抑制剂或氟维司群（fulvestrant）联合，可用于治疗患有HR +、HER2-转移性乳腺癌的男性患者。
FDA此次批准主要基于美国电子健康记录数据，以及IQVIA保险数据库、肿瘤大数据公司Flatiron的乳腺癌数据库、辉瑞全球安全性数据库收录的Ibrance上市后在真实世界的男性患者的用药数据，而非临床试验或临床表现评价。通常来说，FDA对药物的审批是基于其开放性Ⅲ期临床试验，但对病例非常少见且疗效相当显著的药物，也可以单臂试验作为审评依据，即使是生物类似药的审批，也需要严格的等效临床表现评价。这是FDA首次基于真实世界数据审批的药物适应症，。
美国FDA在《21世纪治愈法案》的推动下，在2017-2018年先后发布了《使用真实世界证据以支持医疗器械监管决策》、《临床研究中使用电子健康档案数据指南》和《真实世界证据计划的框架》等文件。
药物研发过程中，对于某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病等情形，常规的临床试验可能难以实施，或需高昂的时间成本，或存在伦理问题，因此近年来如何利用真实世界证据用以评价药物的有效性和安全性，成为国内外药物研发中日益关注的热点问题。
《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》定位于支持药物研发，且基于以上背景和现有经验，提出基本考虑，旨在厘清药物研发中真实世界研究的相关定义，明确真实世界证据在药物研发中的地位和适用范围，探究真实世界证据的评价原则，以期为工业界利用真实世界证据支持药物研发提供科学可行的指导意见。
本指南的起草小组基于药审中心与南方医科大学战略合作建立的三方学术协调委员会，由学术界、制药工业界和监管机构代表共同组成，保证了本指南高效、高质量完成。本指南自2018年11月正式启动，分别于2019年1月12日和3月30日召开研讨会，历时6个月最终形成该征求意见稿，完整内容如下：
真实世界证据支持药物研发的基本考虑
一、 引言
1.背景与目的
随机对照临床试验(Randomized Controlled Trial，RCT)被认为是评价药物有效性的“金标准”，并为药物临床试验普遍采用。RCT严格控制试验入组与排除标准和其它条件，并进行随机化分组，因此能够最大限度地减少影响因果推断的因素，使得研究结论较为确定，所形成的证据可靠性也较高。但RCT亦有其局限性：严苛的入排标准可能会使试验人群对目标人群的代表性变差；所采用的标准干预与临床实践用药不完全一致；有限的样本量和较短的随访时间导致对罕见不良事件探测不足等。这些局限性使得RCT的研究结论外推于实际临床应用时面临挑战。此外，对于某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病，常规RCT或难以实施，或需高昂的时间成本，或可能引发伦理问题。因此，在药物研发领域如何利用真实世界证据（Real World Evidence，RWE），或者将其作为RCT的辅助证据，用以评价药物的有效性和安全性，已成为全球相关监管机构、制药工业界和学术界共同关注且极具挑战性的问题。
首先，我们需要从概念上厘清真实世界证据的定义和内涵。
其次，作为真实世界证据基础的真实世界数据（Real World Data，RWD），其能否、或如何起到充分的支撑作用，涉及诸多亟待商榷的问题，包括数据来源、数据标准、数据质量、数据共享、数据的基础建设等。
其三，监管法规的真空。目前国际上尚无成熟的相关法规出台，在没有成熟经验的情况下，如何制定适合我国制药行业现实的指南需要积极的探索研究和创新。
其四，评价真实世界证据的方法学有待规范。真实世界证据源于对真实世界数据的正确和充分分析，所采用的分析方法主要是因果推断方法，涉及较复杂的模型与模型假设、相应的协变量筛选、混杂因素识别、中间变量及工具变量定义等，这对统计分析人员提出了更高的要求，也对法规的制定提出了迫切需求。
其五，真实世界证据的适用范围有待明确。真实世界证据的主要作用是与传统临床试验提供的证据互为补充，综合形成完整而严谨的证据链，提高药物研发的科学性和效率，而非替代之。因此，需要根据药物研发的现实情况明确真实世界证据的适用范围，并能够随现实情况变化进行调整。
鉴于上述原因，本指南旨在厘清药物研发中真实世界研究的相关定义，明确真实世界证据在药物研发中的地位和适用范围，探究真实世界证据的评价原则，以为工业界利用真实世界证据支持药物研发提供科学可行的指导意见。
2.国内外监管机构在法规或指南制定方面的进展
2009年2月美国的经济复苏刺激法案（The American Recovery and Reinvestment Act）对实效比较研究（Comparative Effectiveness Research，CER，见词汇表）起到了巨大推动作用。基于CER的真实世界环境的背景，真实世界研究（Real World Research/Study，RWR/RWS）的概念被提出。
美国于2016年12月通过《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act），旨在鼓励美国食品药品监督管理局（the Food and Drug Administration，FDA）开展研究并使用真实世界证据以支持药物和其它医疗产品的监管决策，加快医药产品的开发。在该法案的推动下，2017-2018年FDA先后发布了《使用真实世界证据以支持医疗器械监管决策》、《临床研究中使用电子健康档案数据指南》和《真实世界证据计划的框架》。
欧盟药物管理局（European Medicines Agency，EMA）在2013年发布了《阿尔茨海默病疾病进展和临床试验评估的数据驱动模型新方法的意见书》，讨论了利用真实世界中观察性数据建立疾病进展模型的技术细节。EMA于2014年启动了适应性许可试点项目（Adaptive Licensing Pilot），用以评估利用观察性研究数据辅助决策的可行性。2016年11月发布了《药物上市后有效性评价科学指南》。
日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）在人用药品技术要求国际协调理事会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）层面提出更高效利用真实世界数据开展上市后药物流行病学研究技术要求新议题的国际协调。
我国系统性开展使用真实世界证据支持药物研发和监管决策的工作尚处于起步阶段。国家药监机构在审评实践中已经开始应用真实世界证据，例如2018年批准的扩展贝伐珠单抗（Bevacizumab）联合以铂类为基础的化疗方案，采用三项回顾性研究结果作为真实世界证据支持最终决策。另一个案例是某药上市后开展前瞻性、观察性真实世界研究，以提供更充足的有效性和安全性证据。
二、 真实世界研究的相关定义
广义的真实世界研究既包括以自然人群为对象的研究，也包括以临床人群为对象的研究；后者所得到的真实世界证据既可用于支持医疗产品研发与监管决策，也可用于其它科学目的。本指南仅限于用于支持医疗产品研发与监管决策的真实世界研究（见下图）。
图1从RWD到支持医疗产品监管决策RWE的路径
我们将真实世界研究定义为：在真实世界环境下收集与患者有关的数据（真实世界数据），通过分析，获得医疗产品的使用价值及潜在获益或风险的临床证据（真实世界证据），其主要研究类型是观察性研究，也可以是实用临床试验。
1.真实世界数据
（1） 定义
美国联邦食品、药品和化妆品法案（FD&C Act）第505F(b)条将真实世界数据定义为“来源于传统临床试验以外的，关于药物使用或潜在获益、风险的数据”。FDA在《真实世界证据方案的框架》和《使用真实世界证据以支持医疗器械监管决策》中将真实世界数据定义为“与患者健康状况有关的和/或日常医疗过程中收集的各种来源的数据”。例如，电子健康档案（Electronic Health Record， EHR）数据、电子病例（Electronic Medical Record，EMR）数据、医保数据（Medical Claims Data）、产品和疾病登记中心的数据、患者报告数据（包括居家环境）、其它健康检测（如移动设备）的数据等。
我们将真实世界数据定义为：与患者使用药物以及健康状况有关的和/或来源于各种日常医疗过程所收集的数据。
（2） 真实世界数据的来源
国内真实世界数据的常见来源包括：
1）卫生信息系统（Health Information System，HIS）：类似于EMR/HER，包括结构化和非结构化数据字段的数字化患者记录，如患者的人口学特征、临床特征、诊断、治疗、实验室检查、安全性和临床结局等。
2）医保系统：包含有关患者基本信息、医疗服务利用、处方、结算、医疗索赔和计划保健等结构化字段的数据。
3）疾病登记系统：特定疾病（通常是慢性病）患者的数据库，通常来源于医院的疾病人群队列登记。
4）国家药品不良反应监测哨点联盟（CASSA）：利用医疗机构电子数据建立药品及医疗器械安全性的主动监测与评价系统。
5）自然人群队列数据库：国内已经建立或正在建立的自然人群队列和专病队列数据库，可成为潜在的真实世界数据。
6）组学相关数据库：采集患者的生理学、生物学、健康、行为和可能的环境相互作用的组学相关信息，如药物基因组学、代谢组学和蛋白质组学的数据库。
7）死亡登记数据库：由医院、疾病预防控制中心，和户籍部门联合确认的死亡登记所形成的数据库。
8）来自移动设备端的数据：应用移动设备，如可穿戴设备，检测受试者获得的相关数据。
9）其他特殊数据源：为特殊目的创建的数据库，如国家免疫规划数据库等。
（3） 数据质量评价
真实世界数据的质量主要通过其相关性和可靠性进行评估。
1）相关性：评估真实世界数据是否适合监管用途的重要相关因素包括但不限于：
①是否包含与临床结局相关的重要变量和信息，如药物使用、患者人口学和临床特征、协变量、结局变量、随访时间、样本量等；
②临床结局定义是否准确，相应的临床意义是否明确；
③目标人群定义是否准确、具有代表性；
④研究方案和统计分析计划是否满足对研究假设的验证。
2）可靠性：真实世界数据的可靠性主要从数据的完整性（Completeness）、准确性（Accuracy）、质量保证（Quality Assurance）和质量控制（Quality Control）方面进行评价。
①完整性：真实世界数据无法避免数据缺失问题，但缺失比例应该有一定的限度。对于不同研究，数据的缺失程度可能会有不同，当特定项目的数据缺失比例超过一定限度时，会使研究结论有很大的不确定性，此时，需要慎重考虑该数据能否作为支持产生真实世界证据的数据。
②准确性：数据的准确性极为重要，需要依据较权威的参照来源进行识别和验证。例如，血压的测量需要使用校准过的血压计，且测量过程需遵循操作规范；终点事件是否经独立的终点事件委员会做出判断等等。
③质量保证：质量保证是指预防、探测和纠正研究过程中出现的数据错误或问题的措施。质量保证与监管合规性（Regulatory Compliance）密切相关，应贯穿于数据管理的每一个环节，作为最基本的要求，数据管理的每一环节必须制定相应的标准操作规程（Standard Operation Procedures, SOPs）。
④质量控制：数据的采集、修改、传输、保存和归档，以及数据的处理、分析和提交等每一个环节均需进行质量控制，以保证真实世界数据的准确性和可靠性。对此有必要制定一个完整、规范、可靠的数据管理流程或方案。
（4） 数据标准
数据标准使递交的资料具有可预测性和一致性，并具有信息技术系统或科学工具可使用的形式。为了使多个来源的真实世界数据协同工作，需将数据转换成通用格式，具有通用表述形式（如术语、词汇表、编码方案等）。
此外，真实世界数据的质量是否可以支持药物研发需考虑的重要因素还包括（但不限于）：数据采集是否有明确流程和合格人员；是否使用了共同的定义框架，即数据字典；是否遵守采集关键数据点的共同时间框架；是否建立与收集真实世界数据有关的研究计划、协议和/或分析计划的时间安排；用于数据元素捕获的技术方法是否充分，包括各种来源数据的集成、药物使用的数据记录、与索赔数据的链接等；患者的选择是否将偏倚最小化以体现真正的目标人群；数据输入、传输是否具有可用性和及时性；是否有充分和必要的患者保护措施，如患者隐私保护和符合监管规定的知情同意。
2.真实世界证据
真实世界证据是通过对真实世界数据的分析获得的关于医疗产品的使用情况和潜在获益或风险的临床证据。该定义在概念上不限于通过回顾性观察研究获得证据，还允许前瞻性地获取更广泛的数据以形成证据，特别是包括实用临床试验（Pragmatic Clinical Trial, PCT）一类的研究设计。
三、真实世界证据支持药物研发和监管决策的几种情形
真实世界证据可以经多种形式支持药物研发，涵盖上市前临床研发以及上市后再评价等多个环节。任何以药品注册为目的的对于真实世界证据的使用都需要提前和监管部门进行充分的沟通交流，以确保双方对于研究目标和方法学的认识达成一致。
1.罕见病治疗药物
罕见病治疗药物临床试验除病例稀少、招募困难外，最大的挑战是对照的选择，因为罕见病通常没有或很少有可选治疗。因此，以自然疾病队列形成的真实世界数据就可以作为外部对照。
外部对照主要用于非随机单臂试验，可以是历史的也可以是平行的。历史外部对照以早先获得的真实世界数据作为对照；平行外部对照则是将与单臂试验同期开展的疾病登记数据作为对照。采用外部对照需注意考虑目标人群的异质性和可比性对真实世界证据的影响。
2.修订适应症或联合用药范围
对于已经上市的药物，经过长期临床实践可能会发现有必要扩大适应症，通常情况下采用RCT支持扩大适应症。但当RCT不可行或生成的证据非最优时，PCT则是一个很好的选择。例如，临床实践发现一种用于治疗糖尿病的新药可能会使心血管疾病（如心力衰竭）患者潜在获益，对此若采用RCT设计，会使研究对象招募极为困难，甚至面临伦理问题，而采用PCT设计可能更具有可行性。
在儿童用药领域，国内临床实践中常有超说明书用药的情况，利用真实世界证据支持适应症人群的扩大也是药物研发的一种策略。
利用真实世界证据支持扩大联合用药的一个典型案例是贝伐珠单抗（Bevacizumab），该药是一种血管内皮生长因子（VEGF）人源化单克隆抗体制剂，于2015年在中国获批联合化疗（卡铂与紫杉醇）用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。而真实世界中患者所联合的化疗方案并不局限于卡铂与紫杉醇，还包括培美曲塞联合铂类、吉西他滨联合顺铂等。2018年10月该药获批将治疗方案扩展为联合以铂类为基础的化疗方案，其中三项真实世界研究结果提供了强有力的支持证据。这三项研究回顾性分析了三家医院的患者数据，均显示在含铂双药化疗基础上联合贝伐珠单抗较单纯化疗显著延长PFS和OS，与全球人群数据具有一致性，并且未发现新的安全性问题。此外，相关真实世界研究还提供了EGFR突变和脑转移等不同患者亚组中的疗效数据，从多角度证实了贝伐珠单抗联合疗法的有效性和安全性。
3.上市后药物的再评价
基于RCT证据获批的药物，通常由于病例数较少、研究时间较短、试验对象入组条件严格、干预标准化等原因，存在安全性信息有限、疗效结论外推不确定、用药方案未必最优、经济学效益缺乏等不足，需要利用真实世界数据对药物在自然人群中的有效性、安全性、用药方案，以及经济学效益等方面进行更全面的评估，并不断根据真实世界证据做出决策调整。
例如，某药是目前已经在全球50多个国家/地区获得批准的心血管药物，对其开展的国际多中心临床试验中，由于中国亚组人群样本量较小、心血管事件发生数有限，并且药物暴露时间较短，导致中国人群的疗效结果变异性较大。作为境外已上市且临床急需药物，为进一步明确该药在中国患者中的疗效，申请人计划上市后开展一项前瞻性、观察性、真实世界研究，以评价该药联合标准治疗对比单独标准治疗对患有心血管疾病的中国患者主要心血管事件的预防效果。
4.中药医院制剂的临床研发
在临床上被广泛长期使用却未获批准上市的中药医院制剂是我国特有的现象。对于此类药物的临床研发，若能将真实世界研究与随机对照临床试验相结合，将为中药医院制剂探索出科学可行的临床研发路径和监管决策依据。
探索应用真实世界证据支持中药医院制剂的研发策略有多种，图2和图3是可能路径中的两种。观察性研究与RCT研究相结合的路径如图2所示，第一阶段先开展回顾性观察性研究，此阶段应尽可能地收集既往的与使用该药品有关的真实世界数据，包括所有可能的协变量；制定数据清理规则；选择可能的对照；对数据质量进行评估；采用恰当的统计方法进行全面详细的分析。如果通过回顾性观察性研究得出该药品在临床应用中对患者具有潜在获益，可以进入下一研究阶段，否则研究终止。第二阶段开展前瞻性观察性研究。由于有了第一阶段的研究基础，该阶段可以将前瞻性观察性研究设计的更加周密，包括数据的采集及其系统、数据的质量控制、数据清理的规则、明确定义对照等。在前瞻性观察性研究进展到某一时期，如果数据分析结果与回顾性观察性研究结果一致，且继续显现出该药品在临床应用中对患者具有明显获益，可适时平行开展第三阶段的RCT研究。RCT研究可以先进行探索性RCT研究，但如果前期的观察性研究证据较充分，也可以直接进行确证性RCT研究。从时间上看，RCT研究的周期被前瞻性观察性研究所覆盖，后者可以与RCT研究同时结束，也可在RCT研究结束后继续延展一段时间，应视真实世界证据是否充分而定。
观察性研究与PCT研究相结合的路径如图3所示，第一阶段先开展回顾性观察性研究，如果得出该药品在临床应用中对患者具有潜在获益，可以进入下一研究阶段，否则研究终止。第二阶段开展PCT研究， PCT研究提供的证据可以用于支持其临床有效性和安全性的评价。
5.指导临床研究设计
利用真实世界证据指导临床研究设计有着更现实的用途。例如，在上一节列举的两种中药医院制剂研发的路径，都采用了回顾性观察性研究所产生的真实世界证据，包括疾病的自然史、疾病在目标人群的流行率、标准化治疗的疗效和有效性（Effectiveness）、以及与疗效和有效性有关的关键协变量在目标人群中的分布和变化等等，为下一阶段的研究设计提供了依据。更为普遍的，真实世界证据可为入选和排除标准、样本量估计的参数、非劣效界值的确定等提供有效的参考依据。
6.精准定位目标人群
精准医疗旨在更好地预测药物对特定人群（亚组）的治疗获益和风险，基于真实世界数据的真实世界证据为精准医疗提供了这种可能。例如，传统临床试验因样本量有限，往往在研究计划中忽略或无暇顾及亚组效应，使得潜在的治疗应答者或具有严重副作用的高风险人群的重要信息不能充分体现，从而导致目标人群失准。通过对真实世界数据的详尽分析，可以充分考察不同亚组的治疗获益和风险，进而得到真实世界证据以支持更精准的目标人群定位。
对于靶向治疗药物的临床前和早期临床研究，生物标记物的识别甚为关键。利用人群队列中的组学数据、公共基因库信息，以及相关的临床资料等真实世界数据，通过多种机器学习类的目标靶向分析技术得到真实世界证据，可以支持靶向治疗药物的精确人群定位。
四、真实世界研究的基本设计
1.实用临床试验
实用临床试验（Pragmatic Clinical Trial, PCT）又称实操临床试验，是指尽可能接近临床真实世界环境的临床试验，是介于RCT和观察性研究之间的一种研究类型。与RCT不同的是：PCT的干预既可以是标准化的，也可以是非标准化的；既可以采用随机分组方式，也可以自然选择入组；受试病例的入选标准较宽泛，对目标人群更具代表性；对干预结局的评价不局限于临床有效性和安全性等。与观察性研究所不同的是，PCT是干预性研究，尽管其干预的设计具有相当的灵活性。
由于PCT需要考虑所有可能的潜在因素的影响，包括各种偏倚和混杂因素的影响，故其研究设计和统计分析较为复杂，所需的样本量通常远超RCT设计。PCT如果采用随机化方法将减小混杂因素等偏倚的影响从而提供稳健的因果推断。此外，PCT在大多数情况下不采用盲法，对于如何估计和纠正由此产生的检测偏倚，需给予足够的重视。由于是在更接近真实临床实践环境下开展的研究，与其它研究类型相比，PCT所获得的证据被视为最好的且可行的真实世界证据。
2.使用真实世界数据作为对照的单臂试验
使用外部对照具有局限性，主要包括医疗环境不同，医疗技术随时间变化，诊断标准不同，结局测量不同，患者的基线水平不同，干预多样化，数据质量难以保证等等。这些局限使得研究对象的可比性、研究结果的精确性、研究结论的可靠性和外推性等均面临挑战。
为克服或减少这些局限，首先要确保所采集的数据符合真实世界数据的相关质量要求。其次，在设计方面，采用平行外部对照设计要优于历史对照，前瞻性平行外部对照可采用疾病登记模式，保障数据记录尽可能完整、准确。其三，在统计分析方面采用恰当的方法，如合理利用倾向评分（Propensity Scores，PS）方法，虚拟配对对照（Virtual Matched Control）方法等。
3.观察性研究
观察性研究所采集的数据无疑最接近真实世界，但其最主要的局限在于存在各种偏倚、数据质量难以保证、观测和未观测的混杂因素较难识别等，使得研究结论具有很大的不确定性。
观察性研究所收集的数据是否适合产生真实世界证据，以支持监管决策，关注要点包括：①数据特征是什么？（例如，相关终点的数据采集、记录的一致性、是否有缺失数据的描述等）②研究设计和分析的特点是什么？（例如，有无合适的阳性对照？考虑到潜在未测混杂因素以及潜在测量变异性，非劣效设计是否适用？）③预先确定了何种敏感性分析和统计诊断方法对真实世界数据进行分析？
分析观察性研究真实世界数据的关键技术是因果推断。真实世界研究常用统计分析方法见附录2。
五、真实世界证据的评价
评价真实世界证据应依从两个主要原则：真实世界证据是否可以支持需要回答的科学问题；已有的真实世界数据是否可以通过科学的分析得到所需的真实世界证据。
1. 真实世界证据和其所支持的科学问题
在决定使用包括真实世界证据在内的任何证据之前，首先应明确需要回答的科学问题。例如，药品上市后和其它药品联合使用的安全性考虑；已获批产品的扩大适应症研究；为某单臂临床试验建立稳健可靠的历史对照等。此处应考虑使用真实世界证据的初衷，是由于对应的科学问题面向真实世界，还是由于虽然面向临床研究但传统临床试验无法有效实施。如果是后者，真实世界证据是否可以代替传统临床试验，回答相同的问题并得到稳健的结论，将是衡量真实世界证据应用的重要准则。
2. 如何从真实世界数据到真实世界证据
回答这一问题一般至少应包括以下几个显著特征：①研究环境和数据采集接近真实世界，如更有代表性的目标人群，符合临床实践的干预多样化，干预的自然选择等；②合适的对照；③更全面的效果评价；④有效的偏倚控制，如随机化的使用，测量和评价方法的统一等；⑤恰当的统计分析，如因果推断方法的正确使用、合理的缺失数据处理、充分的敏感性分析等；⑥合理的结果解释；⑦各利益相关方达成共识。
最后需要特别强调的是，所有与产生真实世界证据相关的研究设计、假设、以及具体定义，均应事先在研究方案中明确阐述。同时，任何以药品注册为最终目的的对于真实世界数据和证据的使用，都需要提前与监管部门进行充分的沟通交流，以确保双方对于研究目标和方法等的共识。事后补救的数据引用、定义、分析以及解释，通常不被监管决策所接纳。
小提示：本篇资讯需要登录阅读，点击跳转登录
版权声明：
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
学习
117
学习了
126
#真实世界#
87
#研发#
66
#药物研发#
84