Clin Cancer Res：JAK1抑制剂Itacitinib可有效预防CAR T细胞疗法引发的细胞因子释放综合征
2020-12-16 Nebula-Qin MedSci原创
细胞因子释放综合征(CRS)是一种严重的、可能危及生命的副作用，通常与CAR-T细胞治疗有关。CRS表现为一种快速免疫反应，由炎症细胞因子过度释放所驱动，包括IFNγ、IFN-3、IFN-6。
嵌合抗原受体(CAR) T细胞是一种很有前途的癌症免疫治疗方法。这种靶向疗法已经在B细胞白血病和淋巴瘤患者中展现出良好的长期无复发生存率。但是，细胞因子释放综合征(CRS)是一种严重的、可能危及生命的副作用，通常与CAR-T细胞治疗有关。CRS表现为一种快速(超快)的免疫反应，由炎症细胞因子过度释放所驱动，包括IFNγ、IFN-3、IFN-6。
已知参与CRS的许多细胞因子都是通过JAK-STAT信号通路发挥作用的。在本研究中，研究人员分析了阻断JAK信号通路对CAR T细胞增殖、抗肿瘤活性和细胞因子水平的影响。
Itacitinib可降低急性炎症小鼠模型的细胞因子水平
Itacitinib可减少巨噬细胞产生的IL6
Itacitinib可减少CAR T细胞的白细胞因子产生
结果显示，itacitinib，一种选择性JAK1抑制剂，可明显以剂量依赖性方式降低参与CRS的多种细胞因子水平，无论是在体内还是体外。
Itacitinib未影响PBMC的增殖或细胞毒性
Itacitinib未减弱T细胞的抗肿瘤活性
重要的是，研究人员还发现，采用临床相关剂量来模拟人JAK1药理抑制时，itacitinib并没有显著抑制三种人CAR T细胞的增殖或抗肿瘤杀伤能力。最后，免疫缺陷的CD19+肿瘤小鼠模型口服itacitinib治疗后，注入到该小鼠体内的CD19-CAR T细胞的抗肿瘤活性减弱。
综上所述，该研究结果表明，itacitinib或可用于预防CAR-T细胞诱导的CRS的发生。一个评估itacitinib用于预防CAR T细胞疗法引发的CRS的II期试验(NCT04071366)已经开展了。
原始出处：
Eduardo Huarte, et al. Itacitinib (INCB039110), a JAK1 Inhibitor, Reduces Cytokines Associated with Cytokine Release Syndrome Induced by CAR T-cell Therapy. Clinical Cancer Research. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1739 Published December 2020
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