新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)防治共识

简介

新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)主要发生于早产儿，由于肺表面活性物质缺乏并伴随结构不成熟所致，自然病程为生后早期发病，生后2 d内病情渐加重，如果不予治疗，可能由于进行性的低氧血症及呼吸衰竭导致死亡；存活者，生后2— 4 d情况开始改善。临床上，RDS表现为早期出现的呼吸窘迫、紫绀、呻吟、三凹征及呼吸增快，血气分析可能会发现呼吸衰竭。胸部x线检查可确诊，典型表现为毛玻璃样改变及支气管充气征。在佛蒙特州一牛津新生儿网上有关RDS的定义要求，婴儿在空气条件下PaO：<50 mm Hg、中心性青紫或需给氧以维持PaO：>50 mm Hg，并有典型的胸部x线表现。RDS管理的目的是提供保证最多数量存活，并同时不良反应最少的干预。在过去的4O年间，已有很多预防及治疗RDS的策略及治疗，并经临床验证，现已对多数进行了系统回顾。

产前保健

治疗RDS应始于产前，儿科医生应参加产前保健团队。RDS高危的早产儿应在具备生后立即稳定患儿情况及继续进行呼吸支持，包括气管插管和机械通气相应技术的中心出生。早产通常有些征象，如条件具备，可采取宫内转诊等有关干预措施。对胎膜早破的早产使用抗生素可推迟早产 ，可短期使用保胎药推迟早产 ，以利安全转诊及产前皮质激素发挥作用。母亲接受皮质激素可减少新生儿死亡的危险性(RR 0.69，95%可信区间0，58～0.81，NNT20)。产前单疗程皮质激素使用未对母亲及胎儿造成不良影响 。与地塞米松相比，倍他米松可降低囊性脑室旁白质软化的危险性，故其被选择用于促进胎儿肺成熟 。推荐方法为倍他米松每次12 mg，共2次，间隔24 h肌注。推荐对可能于35周前早产的所有妊娠产前给与皮质激素。临床研究未显示产前皮质激素有统计学意义的降低<28周早产儿RDS的危险性。这可能与原始研究中极不成熟早产儿数量少有关。产前皮质激素可改善神经系统预后，即使是对非常小的早产儿亦如此 10,80]。治疗至分娩的最佳间隔为开始使用皮质激素24 h以后至7 d内。对于是否重复皮质激素治疗仍有争议。如果未早产，再给与第2疗程皮质激素可能进一步降低RDS发生率，但缺乏长期随访资料 。动物实验显示，产前重复接受激素治疗影响脑髓鞘化。大样本的队列研究显示，随着产前激素应用的增加，新生儿头围减小 。最近的Cochrane系统综述未推荐常规重复产前激素治疗 。

推荐

1.对孕周<35周有早产危险的所有孕妇应给与单疗程的产前倍他米松，包括可能的早产、产前出血、胎膜早破或任何导致早产的情况。此项治疗可明显降低RDS发生率、新生儿死亡率、脑室内出血及坏死性小肠结肠炎发生率(A)。

2.胎膜早破早产的母亲，每6 h接受红霉素500 mg可降低早产的危险(A)。

3.因无证据表明保胎药物可改善预后，因此在早产时可不使用。但临床医生亦可考虑短期使用此类药物，以保证产前皮质激素治疗和/或宫内转运完成(A)。

4、皮质激素第一疗程后如未分娩，尽管使用第2疗程激素有降低RDS发生率的好处，但未带来其他明显的重要临床益处，因此，不明确推荐此用法(A)。

产房内稳定新生儿

表面活性物质缺乏的患儿不能保证足够的功能残余气量及维持肺泡膨胀状态。过去，对多数此类患儿首先进行100%氧气的球囊.面罩复苏，随后，早期气管插管给与表面活性物质。现已有证据表明，100% 氧气复苏与足月儿及近足月儿死亡率的增加有关 。纯氧使早产儿生后2 h的脑血流减少20% ，肺泡.动脉氧分压差高于空气复苏组 ，其对早产儿可能亦是有害的。另外，现已明确，未加控制的潮气量，无论是太大还是太小，都会造成不成熟肺的损伤。尽管目前对于持续呼吸道正压(CPAP)能否减少表面活性物质及机械通气的使用尚不清楚，但产房内已越来越普遍的使用CPAP技术 。对生后的早产儿立即监测脉搏血氧饱和度可提供新生儿复苏时有关心率的信息，并有助于避免高氧的出现 。在生后的转化过渡期，血氧饱和度会在5 min内逐渐从60%升至90% ，氧饱和度监测可帮助发现正常范围以外的婴儿并指导给氧。早产儿复苏的临床研究证据有限，此方面的推荐较弱。

推荐

1.使用尽可能低的氧浓度复苏，维持心率>100次/min，这样可减少脑血管收缩(B)，可能降低死亡率(B)。

2.经面罩或鼻塞使用至少5—6 cm H：O压力的CPAP复苏，以稳定气道并保持功能残余气量(D)。

3.如果复苏时需正压通气，可通过使用组合的通气设施来测量或控制吸气峰压，避免过大的潮气量，从而降低肺损伤的危险(D)。

4.仅对面罩正压通气无效及需要表面活性物质治疗的患儿进行气管插管(D)。

5.为避免高氧，脉搏氧饱和度监测仪可用来指导复苏时的给氧。切记，生后转换期正常氧饱和度可能介于50%～ 80%(D)。

表面活性物质治疗

表面活性物质是过去20年间新生儿呼吸治疗中革命性的突破，其应用中的很多问题已经多中心随机对照研究检验并进行了荟萃分析。已很明确，无论是对已发生RDS的患儿或有可能发生RDS的婴儿，预防性或治疗性应用表面活性物质可减少气胸(肺气漏)及新生儿死亡的发生。研究主要集中于决定最适剂量、最佳给药时间、最好给药方法及最优表面活性物质制剂。

(一)表面活性物质剂量和重复用药剂量

一支有经验的新生儿复苏/稳定团队是使用表面活性物质的前提。至少需磷脂100 m kg，但也有些证据提示，磷脂200 mg/kg用于治疗RDS更有效 。多数临床实验采用“弹丸式”注入给药或相对快速地1 min将药物给人，这类给药方式可获得较好的表面活性物质肺内分布” 。在不脱离呼吸机的情况下通过双腔气管导管给药对减少短期副作用，如低氧血症及心动过缓，亦很有效 。很明确，对RDS，越早给与表面活性物质效果越好。与晚期治疗用药相比，预防性使用表面活性物质可减少胎龄<31周早产儿的死亡率(RR 0.61；95% C1 0.48—0.77；NNT 20)、气漏(RR0.62；95% c，0.42—0.89；NNT 50)，但此策略可能导致某些婴儿接受不必要的气管插管和治疗。上述实验是在产前皮质激素较少使用的年代进行的，因此，目前推荐常规预防给药的胎龄较小，恰当的胎龄可能为<27周。采用微泡稳定实验预测个体RDS发生的方法可减少不必要的气管插管，但此预测方法尚未普遍使用。对有发生RDS危险的患儿尽早治疗，包括对RDS确实高危的患儿，即使未诊断RDS，亦应在产房内预防性给与表面活性物质。对于需要表面活性物质的婴儿，可通过“INSURE” 技术(气管插管.表面活性物质一拔管使用CPAP)避免机械通气，随机实验已显示此方法可减少机械通气的使用” 。RDS病程中，越早使用表面活性物质，越有可能避免使用呼吸机。给与表面活性物质一段时间后，可能需要再次给药。随机实验显示，两剂优于单剂 。一项使用Poractant alfa(注：固尔苏)的研究显示，与使用单剂相比，用至三剂可降低死亡率(13% 比21%)及肺气漏发生率(9% 比18%)”。有两种方法重复用药，第1种方式为给与首剂一段时间后尽快重复给药，第2种方法为重复给药由临床医生判断决定，灵活性更强，更常用。一项研究建议，应有较高的表面活性物质重复应用阈值，这样可减少重复用药，未对治疗结果带来不利影响 ，有药代动力学数据支持此方案。出生1周后使用表面活性物质治疗仅见到即刻反应，对长远预后无影响 。

(二)表面活性物质制剂

有数种获准用于新生儿RDS的表面活性物质制剂，包括合成制剂(不含蛋白质)及天然制剂(从动物肺中分离得来)。有研究将Colfoseeril palmitate与Calfactant及beractant对比、Pumactant与poraetant alfa对比，随机对照研究的荟萃分析显示，天然表面活性物质制剂优于合成表面活性物质制剂，体现在其明显减少肺气漏(RR 0.63，95%C10.53—0.75，NNT 25)及降低死亡率(RR0.86，95%C10.76— 0.98，NNT 50)，所以，天然表面活性物质制剂为治疗的选择。对比天然牛肺制剂Calfactant与beractant，无论是预防性应用还是治疗性应用，二者效果一致” 。治疗性使用时比较猪肺制剂poractant alia与牛肺制剂beractant，前者可更快地改善氧合，并在各项研究中均表现出有降低死亡率的趋势。与使用beractant 100 mg/kg/次相比，porac—tant alfa 200 mg/kg/次在增加RDS患儿存活率方面有优势(RR 0.29，95% C/0.10～0.79，NNT 140) 。亦对新合成的表面活性物质进行了比较研究，包括Lucinactant与Colfos—cefil palmitate、Beractant的比较，Lucinactant与Poractantalfa的比较 。Lucinactant尚未取得治疗新生儿RDS的许可证。

推荐

1.因可以降低死亡率及肺气漏，对已患RDS或RDS高危的新生儿应给与表面活性物质(A)。

2.胎龄<27周的早产儿都应接受表面活性物质预防性治疗(生后15 min内)。如果婴儿在产房内需接受气管插管，或母亲未接受产前皮质激素治疗，则对胎龄>26周～<3O周的婴儿应预防性使用表面活性物质(A)。

3.对未接受任何治疗的婴儿，如有RDS的临床表现，如氧气需要量不断增加，应早期给与表面活性物质治疗(A)。每一个治疗单位均应建立RDS进展时何时干预的预案(D)。

4.因可减少气胸及降低死亡率，在有RDS进展的证据时，如持续需氧、需要机械通气或CPAP 6 cm H₂O需氧浓度>50% ，应给与第二或第三剂表面活性物质(A)。

5.对需从CPAP改为机械通气治疗的RDS患儿，应给与第二剂表面活性物质(D)。

6.因可减少肺气漏及死亡率，应首选天然表面活性物质(A)。天然表面活性物质中，牛肺制剂Beractant与Calfac—tant作用似乎相近，但与Beractant相比，治疗性应用Porac—tant alfa 200 mg/kg/次提高存活(B)。

7.在有可能的单位，给药后立即(或早期)拔除气管插管改为CPAP，能缩短机械通气时间，从而有利于患儿稳定(B)。

病情稳定后的氧疗

目前，无确切证据指导RDS急性期处理时的最佳氧饱和度目标。对需复苏的较成熟婴儿的研究显示，与使用100%氧气相比，空气复苏恢复更快 ，氧化应激的证据较少 ，远期预后二者无区别。新生儿期后的数据提示，为避免早产儿视网膜病(ROP)和支气管肺发育不良(BPD)，应使接受氧疗的早产儿氧饱和度低于93% ，不可超过95% 。大量有关试图通过维持较高氧饱和度水平来减轻ROP进展的研究均未能显示任何改善眼科预后的作用，相反，接受高浓度氧气治疗的婴儿出现更多呼吸系统症状，慢性氧依赖的发生率增加。因无任何证据表明生后数天内的新生儿较后期婴儿更好地耐受高浓度氧气，因此，在任何时候避免过度氧暴露似乎是合乎逻辑的。亦有证据提示，氧饱和度波动与ROP发生增多有关，是有害的。在使用天然表面活性物质后，可能出现高氧血症的高峰，此与I、Ⅱ度脑室内出血增加有关 。抗氧化剂，如维生素A、E及超氧化物歧化酶已用于BPD发生的高危人群中，试图减少氧自由基造成的肺炎症反应。迄今为止，仅肌肉注射维生素A较对照组中等程度、但有统计学意义的减少了BPD。

推荐

1.氧疗婴儿的血氧饱和度应始终低于95% ，如此可减少BPD及ROP的发生(D)。

2.给与表面活性物质后，应快速下调吸入氧浓度以避免高氧血症峰值的出现，因其与I、Ⅱ度脑室内出血(IVH)有关(C)。

3.尽管需每周肌肉注射3次/连续4周，应考虑肌肉注射给与维生素A，此可减少BPD的发生(A)。

CPAP在RDS管理中的作用

虽然缺乏近期随机实验或数据支持CPAP对RDS患儿治疗的效果，CPAP常用来代替机械通气对RDS患儿进行呼吸支持 。机械通气对未成熟肺是有害的，如有可能，应尽量避免使用。拔除气管插管撤离呼吸机后使用至少5 cmH₂O的CPAP可减少再次气管内插管。无使用CPAP可避免表面活性物质缺乏的证据，但经常采用CPAP而不给表面活性物质治疗轻症RDS 。越早使用CPAP越有可能避免机械通气(RR 0.55，95%C/0.32～0.96，NNT 6)。至今尚无使用不同nCPAP设备长期预后不同的证据 ，但有研究显示，短的双鼻孔鼻塞CPAP较单鼻孔鼻塞CPAP在减少再次气管插管方面有优势(RR 0.59，95%C1 0.41～0.85，NNT 5)。最近，有一些新设备出现，如Infant flow，能提供婴儿经鼻同步正压通气，在呼吸暂停婴儿的小样本研究已证明，使用经鼻呼吸支持可降低气管插管拔管失败率 。RDS患儿的小样本研究显示，与单纯经鼻CPAP相比，经鼻通气可减少呼吸功，但尚无长期随访资料，并需进一步大样本研究。

推荐

1.对有RDS危险的早产儿，如胎龄<30周、未进行机械通气，应开始使用CPAP，直至其临床状态明确(D)。

2.对已发生RDS的早产儿，应早期使用CPAP并治疗性使用表面活性物质以减少机械通气(A)。

3.因可减少气管插管，应使用Infant flow样的短双鼻塞装置，而不是单鼻塞(c)。对刚拔除气管插管的早产儿，使用至少6 cm H₂O的CPAP以减少拔管后近期再插管(A)。

机械通气策略

机械通气(MV)的目的是以最少肺损伤、最少血流动力学不稳定及其他不良事件，如与脑室旁白质软化(PVL)相关联的低碳酸血症，进行通气并维持可接受水平的血气分析。在无表面活性物质时代，MV可减少RDS引起的死亡 。MV的方式有间歇正压通气(IPPV)或高频震荡通气。

(HFOV)。MV的原则是在肺复张后，以适当的呼气末压(PEEP)或HFOV时的持续扩张压(CDP)使肺在整个呼吸周期中持续并稳定于最适肺容量。MV治疗RDS分为4个阶段：肺复张，稳定，恢复和撤离。对肺复张而言，PEEP和吸气峰压(PlP)或HFOV中的CDP是很关键的，应在肺压力一容积曲线顺应性较好的呼气段上维持稳定。一旦经MV病情稳定后，RDS患儿应积极撤离呼吸机至临床安全的拔管状态，并维持其血气分析在可接受水平。尽量避免低碳酸血症以降低BPD、PVL的风险 。即使是很小的婴儿，在常规通气平均气道压6～7 cm H₂O或HFOV CDP 8—9cm H₂O 状态下，通常能顺利拔除气管插管。拔管后改为经鼻CPAP可降低再插管的风险(RR 0.62，95% C1 0.49—0.77，NNT6)。所有类型的机械通气都有可能造成肺损伤，最小肺损伤的策略是以最佳的肺容量避免过大潮气量及肺不张。以往认为，HFOV 可较好的达到上述要求，但随着肺保护概念的引进，采用低潮气量常规通气，使得HFOV较常规通气在降低BPD发生率的优势有所减弱。通气策略及设备较通气方式更重要，应使用你所在单位成功率最高的方法。对IPPV治疗的重症RDS患儿，HFOV可能是一种有效的补救治疗措施，补救性HFOV降低新生儿气漏的发生(RR 0.73，95% C1 0.55～0.96，NNT 6)，但有增加早产儿脑室内出血的危险(RR 1.77，95% CI 1.06～2.96，NNT 6) 。表面活性物质的作用是改善肺顺应性和增加肺容量，如果接受表面活性物质后在MV状态下患儿病情仍进一步恶化，应考虑肺过度膨胀的可能。短期肺损伤可造成气漏，如气胸或肺间质气肿，长期肺损伤可造成BPD。现有多种新型MV方式可供选择，组合式流量传感器可准确检测呼吸动作并测定吸气及呼气容量。多数这些新型通气方式已经进行小样本研究。目标潮气量通气可能对避免损伤性过度肺膨胀及低碳酸血症的发生有益，但尚无长期随访资料支持常规使用此方法。撤机时使用病人触发的或同步的呼吸机可缩短很小婴儿MV的时间，但尚无有关改善生存或减少BPD发生的长期益处的证据 。试图通过撤机时维持较高的PCO 促进早拔管，但目前尚无充足数据支持此方法。使用咖啡因可促进早期拔除气管插管及减少BPD，但需长期随访验证此项治疗的安全性 。为减少通气/血流比失衡及减轻肺炎症反应，NO吸入已用于早产儿，但无改善预后或降低BPD危险的证据 。

推荐

1.由于可提高存活率，机械通气被用于呼吸衰竭患儿的治疗(A)。

2.所有通气方式均可造成肺损伤，故应尽量缩短其使用，一旦有可能，应尽早拔除气管插管(D)。

3.因可增加BPD及PVL的风险，应尽量避免低碳酸血症(B)。

4.拔除气管插管后，应继续接受经鼻CPAP，这样可减少再插管(A)。

防治感染

早发性B组链球菌病(GBS)是新生儿期严重感染最常见的原因 ，对已知GBS定植的妇女，可通过产时预防性使用抗生素降低早发性败血症的发生(RR 0.12，95% C1 0.03— 0.44，NNT 20) 。早发性GBS败血症相对罕见，发生率1/1 000，但在早产儿，死亡率可达30% ，存活者，特别是合并脑膜炎者，有较高的神经系统不良后遗症几率。与其他危险因素一样，早产增加GBS存在的可能性，而且早发性GBS肺炎的临床症状与 RDS非常相像。因此，应常规对所有RDS患儿进行血培养，并通过其他方法，如白细胞减少、血小板减少或C一反应蛋白增高，寻找败血症的证据。对诊断为 RDS的均应使用针对GBS感染的抗生素，直至48 h培养阴性除外GBS败血症。

推荐

1.RDS患儿在接受静脉青霉素或氨苄西林治疗前，应常规进行血培养(D)，这样可减少由早期GBS感染造成的死亡。

支持护理

为使RDS患儿获得最佳预后，良好的支持护理是必要的，这包括维持正常体温，恰当的液体管理，良好的营养支持，处理动脉导管和支持循环维持正常血压。

(一)维持体温

用于维持足月儿体温的传统方法对早产儿是不够的，需要采用额外的保暖措施。生后应立即采取各种方法减少热量丢失以避免低体温，这样有利于提高存活 。避免低体温的方法包括：用预热毛毯包裹及擦干婴儿，去除已浸湿的毛毯，婴儿避开冷源，以及使用伺服式开放辐射保暖台。对胎龄小于28周的早产儿，产房处理及转诊至NICU的途中可使用聚乙烯袋袋装或包裹早产儿，这样，可减少低体温的发生及可能降低医院内死亡率。对上述方法造成的体温增高的危险尚不了解，且无长期随访资料 。由于便于操作，辐射保暖台可在NICU中使用，但与暖箱相比，即使遮盖，其不显性失水亦增加，因此应尽量缩短使用时间 。暖箱内的早产儿通过伺服式控制温度36℃ 可降低新生儿死亡率 。

推荐

1.维持腋温36.1—37.1℃ ，腹壁温36—36.5℃(C)。

(二)液体及营养管理

现有的RCT证据不足以得出液体及电解质给与在RDS及BPD的发病机制中起重要作用的结论 。生后第1天细胞外液及钠的浓缩可能是生理性的，每13测量体重有助于指导液疗。尽管增加液体入量可能因增加动脉导管未闭(PDA)、BPD及NEC发生而使病情恶化，但尚无证据表明限制液体入量有助于改善预后 。多数婴儿起始静脉液量为70—80 ml/kg/d ，初期应限制钠的摄入，随后出现利尿后开始给与 。无证据支持RDS时使用利尿剂。在RDS治疗计划中，早期营养是重要组成部分。最初时肠道喂养可能不可行，因此应开始肠道外营养(PN)，以提供足够能量和氨基酸以避免负氮平衡，促进蛋白质合成和氮储留，促进早期生长。传统上，营养素的给入较缓慢，但近期研究显示，生后1h起给早产儿全部营养素，葡萄糖、氨基酸、脂肪是安全的 。早期的随机实验显示，PN可使胎龄28—30周RDS患儿存活率增加40% 并缩短住院时间。血流动力学不稳定时，如低血压、吲哚美辛治疗PDA时，肠道营养的安全性尚不了解，但RDS本身不是喂养的禁忌症。即使有脐血管插管，患儿情况稳定后亦可给与少量母乳，应及早开始母乳的微量肠道“营养性”喂养，促进肠道成熟及功能完善，减少喂养不耐受，缩短至全肠道喂养的时间，促进体重增长，缩短住院时间 。Cochrane综述显示，营养性喂养未增加NEC的危险。

推荐

1.在环境湿度>80% 的婴儿暖箱中，多数婴儿输液从70—80 ml/(kg•d)开始(D)。

2.早产儿液体及电解质的给与应个体化，每日体重下降2.5% 一4% ，总体重下降15% ，而非每日均固定增长(D)。

3.生后前几日限制钠的摄人量，开始利尿后给钠，应仔细监测液体平衡和电解质水平(B)。

4.早期肠道外给与蛋白质、热卡和脂肪能增加存活(A)。

5.因能缩短住院时间，病情稳定的RDS患儿应开始微量肠道喂养(B)。

(三)维持血压

早产儿动脉低血压与患病率及死亡率增加有关，然而，尚无证据表明治疗动脉低血压能改善临床结局。目前无资料提供可接受水平的血压正常值口 ，但多数临床医生采用的标准为维持血压高于相应胎龄的平均血压。早产儿体循环血压与心输出量无明确相关，其心输出量及组织灌注是更重要的影响结局的因素。由于存在动脉导管，故超声心动图检测心输出量困难。临床可通过适当的尿量、无明显代谢性酸中毒判定组织灌注正常。RDS急性期的低血压与低血容量关联极少，扩容剂用量应限于10—20 ml/kg_7 ，给与胶体液与死亡率增加及氧气依赖有关，因此，在怀疑低血容量时，应使用晶体液 。治疗早产儿低血压，就近期疗效来讲，多巴胺优于多巴酚丁胺，但如果低血压是由于心肌衰竭引起的，多巴酚丁胺可能是更佳的选择。常规治疗失败后，氢化可的松可用于治疗低血压，但增加肠穿孔的危险，特别是在同期使用吲哚美辛时。

推荐

1.如果存在组织低灌注的证据，推荐治疗动脉低血压(C)。

2、如果可能，进行多普勒超声检查，测定系统血流动力学以发现低血压的原因并指导治疗(D)。

3.如无心脏超声检查，首先以0.9%盐水10 ml/kg扩容，以除外低血容量(D)。

4.多巴胺2—20 (kg•min)而不是多巴酚丁胺，用于扩容升压治疗失败者(B)。

5.如果最大剂量的多巴胺仍不能改善低血压，还可使用多巴酚丁胺5—10 (kg•min)或肾上腺素0.01—1(kg•min)输注(D)。

6.对常规治疗失败的难治性低血压，可使用氢化可的松1 mg/kg，每8 h 1次(B)。

(四)PDA的处理

PDA可能对极度早产的RDS患儿带来不利影响，预防性应用吲哚美辛可减少PDA和IVH，但远期结局无区别。在有PDA早期体征，如低血压伴脉压差大，时使用吲哚美辛或布洛芬治疗。虽然布洛芬肾脏副作用较小，但其对已存在PDA的治疗作用与吲哚美辛相当 。目前，吲哚美辛或布洛芬治疗PDA或手术结扎动脉导管对近期或远期预后益处的证据不足。必须依据个体临床表现、超声不能耐受PDA的提示来决定对症状性或无症状性PDA进行药物或手术治疗。

推荐

1.吲哚美辛预防治疗可减少PDA及严重IVH，但无证据表明远期预后有改变，因此，对此方法不能作强力推荐(A)。

2.如决定进行关闭动脉导管的治疗，吲哚美辛与布洛芬同样有效(B)。