盘点：近期肾癌研究进展盘点

肾细胞癌（简称肾癌）是泌尿系统中恶性程度较高的肿瘤，也是最常见的肿瘤之一，又称肾腺癌，占肾恶性肿瘤的80%～90%。据调查，肾细胞癌在我国泌尿生殖系统肿瘤中占第二位，仅次于膀胱肿瘤，占成人恶性肿瘤的2%～3% 、小儿恶性肿瘤的20%左右。男女发病率有明显差异，据统计，男女之比为2：1。肾细胞癌的发病率随年龄增大而升高，有资料显示，肾细胞癌的高发年龄在40～55岁。此外，肾细胞癌发病率有明显的国际差异，欧美国家明显高于亚洲国家，日本、印度等国的发病率较低。城市发病率高于农村。梅斯医学小编整理了近期肾癌的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Sci Rep：鉴定治疗响应的基因特性来指导透明细胞肾细胞肿瘤的精准的肿瘤学研究 

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是一种常见抗性疾病，并且具有异常的血管生成和免疫抑制特征。患有转移性疾病的患者可根据临床特征进行治疗：低风险患者通常使用抗血管生成药物，中/高风险患者通常使用免疫治疗。然而，目前还没有可使用的生物标记来指导这些患者进行治疗的选择。

最近，一个发表的临床II期试验观察到了ccRCC患者的聚类与靶向治疗响应存在联系。然而，这些组别的聚类并不清晰。因此，有研究人员对469名ccRCC患者进行了基因表达分析，并利用特征选择技术开发了一个相对准确的包含66个基因特征方法来改善对患者的亚群分类。更多的是，研究人员鉴定了一个新的综合的表达情况来区分迁移的基质细胞和免疫细胞。进一步的是，设计的66个基因特征在一个包含64名ccRCC患者群体中进一步得到了验证。

最后，研究人员指出，他们的发现对可依赖的生物标记的开发奠定了基础，并且能够指导治疗决定并改善ccRCC患者的治疗响应。

【2】Oncogene：RASSF10在肾癌中经常表观遗传去激活且其敲除能够促进肿瘤形成

肾癌的发生率在全球范围内增加，因此迫切需要靶向治疗和精准医药。之前的研究鉴定和分析了包含10个成员的Ras相关结构域家族，且在人类癌症中经常异常表达。最近，有研究人员建立和分析了Rassf10敲除小鼠模型的相关情况。

研究发现，Rassf10单倍体剂量不足能够促进两种小鼠模型（Rassf1A-/-和p53-/-）肿瘤的形成。单倍体剂量不足Rassf10敲除小鼠能够明显的导致各种倾向性疾病，包括淋巴瘤 (Rassf1A-/-背景)和胸腺瘤 (p53-/-背景)。尤其是Rassf10-/-和p53缺陷小鼠表现出比p53-/-对照小鼠多3倍的肾囊肿发生率。更多的是，研究人员发现人类肾癌中，RASSF10经常被CpG岛启动子过甲基化去激活。肾透明细胞原发性肿瘤和乳突状细胞瘤确定了RASSF10甲基化与其表达的减少相关。在独立的数据集中，研究人员确定了RASSF10的去激活与生存的减少和肾癌患者恶化的疾病状态以及多囊肾脏的大小具有临床相关性。功能上讲，研究人员阐释了功能的丧失与KRAS信号的上调和MYC的表达显著相关。

最后，研究人员指出，他们的研究表明了Rassf10可以作为单倍剂量不足肿瘤抑制子的功能。与其他表达结合，RASSF10沉默可以作为肾脏疾病的诊断和预后癌症标记。

【3】Nat Commun：肾脏癌症干细胞中WNT和NOTCH的抑制以及在人类患者中的应用 

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）当前的治疗方法效果有限，因为三分之二的患者在两年之内会发生转移。

最近，有研究人员报道了ccRCC中癌症干细胞（CSC）群体的鉴定和分析。研究发现，CSCs与肿瘤的侵袭和转移存在定量关系。转录分析和单细胞测序分析阐释了这些CSCs中WNT和NOTHC信号途径是激活的。另外，阻碍合理治疗发展的一个明显的问题是模型系统与患者体内情况的差异。为了解决这个问题，研究人员使用CSCs建立了非贴壁球形培养、3D肿瘤类器官和异种种植。研究发现，WNT和NOTCH抑制剂处理能够阻断CSCs在球形培养和类器官中的增殖和自我更新，并损伤小鼠中人源性异种种植肿瘤的生长。

最后，研究人员指出，这些发现表明了他们的方法是患者个体个性化治疗发展的有希望的途径。

【4】J Clin Oncol：遗传性肾肿瘤的生长速率：积极监测和干预的意义

已经发表的积极监测的肾肿瘤生长速率中的大部分肿瘤均没有病理或者遗传数据。遗传性肾肿瘤的生长动力学仍旧不是很清楚。最近，有研究人员评估了遗传性肾肿瘤的生长速率以及与患者临床和遗传特性的相关性。

研究共包括了292名患者，共453个遗传性肿瘤，包括了286个VHL缺陷性肿瘤、91个FLCN缺陷性肿瘤、52个MET缺陷性肿瘤和6个BAP1缺陷性肿瘤。研究发现，当使用遗传变异进行分层是，肿瘤生长速率（GR）存在显著的差异。BAP1缺陷性肿瘤具有最快的GR均值（0.6cm/y；四分位差 [IQR]， 0.57-0.68cm/y），其次是VHL缺陷性肿瘤(GR， 0.37cm/y； IQR， 0.25-0.57cm/y)， FLCN缺陷性肿瘤 (GR， 0.10cm/y； IQR， 0.04-0.24cm/y)和MET激活肿瘤(GR， 0.15 cm/y； IQR， 0.053-0.32 cm/y； P<0.001)。来自于相同患者的肿瘤具有相似的GRs。更小的年龄单独与更高的GR相关（P=0.005）。

最后，研究人员指出，遗传变异不同，肿瘤生长速率不同。BAP1缺陷肿瘤的快速生长表明了这些患者应该谨慎治疗。肿瘤在较年轻患者中的快速生长可能需要更多的成像，而肿瘤生长较慢的患者可能需要更多的监测而非每年成像。

【5】J Clin Oncol：Pembrolizumab与Bevacizumab治疗转移肾细胞肿瘤的Ib/II期临床试验 

最近，有研究人员假设bevacizumab能够增强pembrolizumab的药物活性。因此，他们进行了一个Ib/II期、单臂和多位点临床试验在转移肾细胞肿瘤（RCC）中验证上述假设。

研究招募了那些至少经历一次系统性治疗（Ib期）后病情恶化的或者初治的转移透明细胞RCC患者。在Ib期研究中共包括了13名患者（年龄为33-68岁，均值为55岁），并报道了无剂量限制的毒性。研究人员在II期临床研究中对患者进行200mg pembrolizumab和15mg/kg 的bevacizumab联合治疗，且共包括了48名患者（年龄范围为42-84岁；年龄均值为61岁，33名女性）。研究发现，主要的终点满足标准，总生存比率（ORR）达到了60.9%（95% CI， 45.4%到74.9%），包括了1名完全响应（CR），2名病灶位点CRs，25名部分响应和18名疾病稳定和2名无法评估的响应。无进展生存均值为20.7个月（95% CI， 11.3到27.4）。总生存均值在跟踪调查均值为28.3个月的时间中未达标。其中最常见的治疗相关的3级毒性为高血压和蛋白尿。另外，还存在2个4级毒性：十二指肠溃疡和低钠血症。在肿瘤组织中，肿瘤浸润T细胞的存在而非程序性死亡配体1的表达与治疗响应有关。

最后，研究人员指出，每3周一次的200mg pembrolizumab联合15mg/kg 的bevacizumab治疗在转移RCC中是安全和有效的。

【6】Cell Death & Disease：肿瘤驯化的B细胞能够促进肾癌的转移 

虽然肿瘤微环境（TME）中的B细胞在癌症恶化中可能具有重要的作用，但其对肾细胞肿瘤（RCC）转移的影响仍旧不清楚。

最近，有研究人员发现RCC组织能够比来源于人类临床RCC样本的周围正常的肾组织招募更多的B细胞。伤口愈合试验、transwell试验和3D侵袭试验阐释了招募的B细胞，也称为肿瘤驯化的B细胞（TEB），能够显著的增加RCC的细胞迁移和侵袭能力。另外，异种种植RCC小鼠模型体内试验数据同样确认了TEB能够改善RCC细胞的侵袭和转移能力。机制解析阐释了TEB能够激活RCC细胞中的IL-1β/HIF-2α信号，并能够诱导下游Ntoch1信号途径。

最后，研究人员指出，上述的结果阐释了TEB在肾癌中的关键作用，并且与肿瘤微环境相关，并且它启动了转移的发生。在RCC进展过程中的这些新鉴定的IL-1β/HIF-2α/Notch1信号途径可能帮助人们开发可能的靶向药物。