Scientific Reports：利用鱼眼模型研究人类先天性失明

新生儿因病变或基因突变引起的视力缺陷可能导致先天性失明。其中，莱伯先天性黑内障（LCA）是儿童失明的最常见的原因之一，约占总的视力障碍的5％。当父母双方都拥有至少一个与眼睛发育相关的基因拷贝不正常时，这种基因可以遗传给孩子。然而，疾病背后的分子机制仍不清楚。目前发育神经生物学学院的OIST研究人员已经在斑马鱼中发现了类似的综合征，为研究人类疾病提供了一个很好的模型。研究人员旨在揭示斑马鱼疾病背后的原因，为人类LCA的治疗提供新的线索。这项研究发表在Scientific Reports上。

LCA影响视网膜，视网膜居于眼球壁的内层，是一层透明的薄膜，可以检测光线并区分颜色，并通过视神经信息传达给大脑。健康的视网膜通常具有感光细胞--光感受器--包括视锥细胞和视杆细胞。视锥细胞对亮光敏感，而且可以分辨颜色。视杆细胞可以感觉暗淡的光，其分辨率比较低，而且不能分辨颜色。这就是为什么我们在晚上只能看到黑白的原因。LCA患者的视锥细胞和视杆细胞表现出变形或缺失，从而防止光的检测。与人和小鼠中的LCA相关联的基因共有24个，包括Aipl1基因--芳烃受体相互作用蛋白1。当一种基因内的DNA突变影响正常的眼部发育或诱导光感受器--视锥细胞和视杆细胞--退化时，就会发生这种疾病。

OIST科学家选择斑马鱼作为动物模型，因为其视网膜富含锥细胞，其视力可以用简单的装置测量。研究人员研究了一种遗传突变的斑马鱼胚胎，其对视觉刺激没有反应。他们发现斑马鱼DNA含有两个Aipl1基因，即Aipl1a和Aipl1b，它们分别在视杆细胞和视锥细胞中起作用。Aipl1b DNA序列突变称为淘金（gosh），可以使锥细胞感受器中Aipl1的活性丧失，导致锥细胞感光体变形和持续退化。然而，视杆细胞不受影响，表明退化是锥细胞特有的。

研究人员进一步探索发现，Aipl1对于两种酶的稳定性至关重要，即cGMP-磷酸二酯酶6和鸟苷酸环化酶--二者介导光转导，将光信号转化为电信号。没有这些酶，斑马鱼不能对光刺激做出反应，因为信息在光感受器中停止，并且不能通过视神经启动视觉信息传递到脑中。

研究表明，Aipl1b基因对于斑马鱼中锥形光感受器的视觉功能和维持是重要的。没有它，锥体在发育过程中不会发现光的刺激和退化，这为人类疾病治疗提供了线索。本研究的第一作者Maria Iribarne博士评论说："gosh突变体是理解锥细胞死亡的分子和细胞机制以及人LCA的病理过程的良好模型。希望这种新知识将有助于为患有如LCA这样毁灭性疾病的患者找到未来的治疗方法。

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