CANCER CELL | 新辅助SHR-1701单药或联合化疗治疗无法切除的III期非小细胞肺癌：一项概念验证2期试验

目前，不可切除III期NSCLC的标准治疗方案是化疗+放疗（CRT）后，再进行免疫巩固治疗，然而，该方案的疗效仍有待提高，术前免疫治疗可以激活抗肿瘤免疫反应，提高肿瘤退缩率和手术切除率，为不可切除III期NSCLC患者带来手术机会，从而提高局部控制率和生存率。SHR-1701是一种双功能药物，由靶向PD-L1的IgG4单克隆抗体与TGF-bII受体细胞外结构域融合而成，在前期研究中，SHR-1701在晚期实体瘤中表现出良好的疗效和安全性，并在未经治疗的晚期NSCLC中显示出良好的抗肿瘤活性，该研究旨在评估术前SHR-1701单药或联合化疗，随后进行手术或放疗，并在术后进行SHR-1701巩固治疗，在不可切除III期NSCLC患者中的疗效和安全性，并探讨术前免疫治疗后的手术转化可能性。

方法

该研究是一项开放标签、II期临床试验，在中国20家医疗中心开展，纳入患者年龄为18-70岁，经组织学/细胞学确诊为III期NSCLC，ECOG评分为0-1，至少有一个可测量的病灶。患者将分为三个阶段接受治疗，诱导阶段：SHR-1701单药或联合化疗，每3周一次，共3个周期，PD-L1 TPS<50%的患者接受SHR-1701联合化疗（组A），PD-L1 TPS≥50%的患者随机分配接受SHR-1701联合化疗（组B）或SHR-1701单药（组C）；局部治疗阶段：诱导治疗后，由同一机构MDT评估患者是否可行手术，可行则进行手术切除，不可行则进行放疗（60 Gy/30 次分割，每周5次）联合顺铂（30 mg/m2，每周一次）。巩固阶段：手术后4-6周或放疗后6周内开始SHR-1701巩固治疗，每3周一次，共16个周期，允许在疾病进展后继续治疗。主要终点为术后ORR和18个月EFS率，次要终点为总生存期（OS）、至死亡或远处转移时间、安全性。

研究结果

主要分析组（组A+B）：术后ORR为58%(95% CI 47–68)，18个月EFS率为56.6%(95% CI 45.2–66.5)，总体ORR为71%(95% CI 61–80)，12个月EFS率为60.5%(95% CI 49.1–70.1)，24个月OS率为78.3%(95% CI 68.0–85.7) ；组C：术后ORR为40%(95% CI 12–74)，18个月EFS率为77.1%(95% CI 34.5–93.9)，总体ORR为60% (95% CI 26–88)，12个月EFS率为90.0%(95% CI 47.3–98.5)，24个月OS率为79.9%(95% CI 70.2–86.8)；手术结果：总体手术率为25% (27/107)，所有患者均实现R0切除，MPR率为44% (12/27)，pCR率为26%(7/27)，手术患者18个月EFS率为74.1%(95% CI 53.2–86.7)，放疗患者为57.3%(95% CI 43.0–69.3)。

安全性分析

该研究中，SHR-1701联合化疗组（组A+B）和SHR-1701单药组（组C）均显示出良好的安全性特征，组A+B中，75%的患者出现≥3级TRAEs，最常见的为中性粒细胞减少、白细胞减少、淋巴细胞减少和血小板减少，这些毒性反应可通过标准支持治疗有效管理，组C中，40%的患者出现≥3级TRAEs，主要为贫血，且发生率较低，组A+B中，3例治疗相关死亡，分别为心肌病、中性粒细胞减少和不明原因死亡，均发生在SHR-1701联合化疗组，组C中无治疗相关死亡，SHR-1701联合化疗方案在不可切除III期NSCLC患者中具有良好的安全性特征，TRAEs和irAEs可控，与手术和放疗相关的安全性特征与既往研究一致，治疗相关死亡发生率较低，提示SHR-1701联合化疗方案的安全性良好。

结论

术前SHR-1701联合化疗方案显著提高了肿瘤退缩率和手术切除率，并改善了患者生存率。在主要分析组（组A+B）中，术后ORR为58%，18个月EFS率为56.6%，手术患者18个月EFS率为74.1%，显著优于放疗患者(57.3%)。SHR-1701联合化疗方案的安全性特征与PD-1/PD-L1单抗类似，TRAEs和irAEs可控，治疗相关死亡发生率较低。术前SHR-1701联合化疗方案使显著比例的不可切除III期NSCLC患者实现了手术转化，并获得了更好的生存结局。

原始出处

Zhou Q, et al. 2024. Neoadjuvant SHR-1701 with or without chemotherapy in unresectable stage III non-small-cell lung cancer: A proof-of-concept, phase 2 trial. Cancer Cell.