Oncotarget：“多子丸”克罗米芬靶向突变IDH1抗癌

来自华中科技大学、沈阳药科大学等处的研究人员发表了题为“Structure based discovery of clomifene as a potent inhibitor of cancer-associated mutant IDH1”的文章，发现抗雌激素药物克罗米芬能够靶向肿瘤代谢关键酶IDH1，发挥体内外抗癌活性。IDH1在胶质瘤等肿瘤中 起到关键性作用（Neurology：IDH1突变型脑胶质瘤患者癫痫发作率高）（Nature：癌症生物学机制新突破---基因绝缘子突变）（Cancer Cell：IDH1突变有望成为神经胶质瘤治疗靶点）。这一研究正在被开发，未来有望用于临床。这一发现，也为老药的新用，提供新的曙光和思路。

这一发现及相关研究成果发表在国际知名癌症期刊Oncotarget杂志。文章的第一作者为博士生郑梦竹、博士后孙伟光和博士生高苏钰，李华教授、黄建耿教授和陈丽霞教授是该文的通讯作者。

人体内代谢酶异柠檬酸脱氢酶（包括IDH1和IDH2两种亚型）的突变与癌症的发生、发展关系密切。异柠檬酸脱氢酶3个活性位点精氨酸残基之一（IDH1/R132，IDH2/R140和IDH2/R172）的体细胞点突变将会导致低级胶质瘤和继发性胶质瘤、胶质母细胞瘤、软骨肉瘤和急性髓性白血病（AML）的发生。突变酶可催化α酮戊二酸NADPH依赖性还原为R(-)-2羟戊二酸（2HG）。现已证明高浓度的2HG能够抑制α-KG依赖性双加氧酶，从而抑制组蛋白和DNA去甲基化，引起细胞分化阻滞，使正常细胞向恶性转化。目前发现，大约75%的神经胶质瘤具有IDH1突变，而胶质瘤的治疗至今没有特效药物，均以手术为主，配合化疗、放疗等综合性治疗；IDH1突变及其在神经胶质瘤发生中的作用为其治疗提供了新的思路。

图1 克罗米芬对接于突变IDH1酶的别构调节位点

图2 克罗米芬靶向突变IDH1抑制肿瘤细胞生长

研究人员通过虚拟筛选方法，从2924个FDA批准的小分子药物中发现抗雌激素药物克罗米芬是一个潜在的IDH1抑制剂。体外实验结果研究显示克罗米芬与IDH1具有较强的结合能力，其特异性抑制突变酶IDH1R132H，并且与底物α-KG显非竞争性关系。克罗米芬可显著抑制IDH1突变的软骨肉瘤HT1080细胞内2-HG的生成，剂量依赖性地降低细胞的组蛋白甲基化水平；敲低突变IDH1减弱克罗米芬对HT1080细胞生长的抑制作用，由此可见克罗米芬靶向突变的IDH1抑制细胞生长。同时，体内研究发现克罗米芬能明显缩小荷瘤CB-17/Icr-scid小鼠的肿瘤体积，降低肿瘤组织中甲基化组蛋白的水平。

克罗米芬是目前临床促排卵用药，用于不孕症的治疗。这里首次发现它可以用于癌症的治疗，其毒副作用相对较小，有希望成为针对突变IDH1靶点的靶向抗肿瘤药物，为提高癌症治疗疗效、降低花费贡献力量。

与IDH1相关的拓展阅读：

• Neurology：IDH1突变型脑胶质瘤患者癫痫发作率高
• Cancer Cell：IDH1突变有望成为神经胶质瘤治疗靶点
• Clin Cancer Res：循环IDH1或可用于NSCLC的诊断
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Mengzhu Zheng  1,*, Weiguang Sun1,*, Suyu Gao2,*, Shanshan Luan1, Dan Li1, Renqi Chen3, Qian Zhang1, Lixia Chen2, Jiangeng Huang1, Hua Li.Structure based discovery of clomifene as a potent inhibitor of cancer-associated mutant IDH1. http://www.readcube.com/articles/10.18632/oncotarget.17464