低分化甲状腺癌肺转移死亡一例

第一次入院（2014年6月18日）：患者甲，女，56岁，

以“咳嗽咳痰5个月余，加重伴眩晕，心慌，胸闷1周”为主诉入院。

既往有白细胞减少病史

甲状腺2度肿大，肺部听诊双肺呼吸音粗，可闻及双肺弥漫性干湿啰音，余正常；入院前某院查病理，甲状腺病理活检报告：（甲状腺）结缔组织内恶性肿瘤浸润，倾向低分化癌；查甲功5项均正常。

血沉23mm/h。白细胞3.15×109/L，查颈胸部增强CT示：甲状腺占位；肺部感染，双肺多发结节影，考虑转移；右侧胸膜多发结节，右侧少量胸腔积液，考虑胸膜转移；纵膈及双侧肺门多发肿大淋巴结，考虑转移；T10、T12椎体高密度结节影。肺功能示小气道阻塞，弥散功能减退，下呼吸道炎症。脱落细胞学及T-SPOT试验阴性暂排除肺结核。

外科诊治提出甲状腺肿瘤晚期，并多发转移，侵犯气管致塌陷，无手术指征，放化疗效果不佳，给予姑息治疗。西医治以抗感染、止咳化痰，辅以中医扶正祛邪。患者症状、体征较前稍好转，患方要求出院，诊断：甲状腺低分化癌、并肺转移、并脊柱转移癌、并纵膈淋巴结转移，肺部感染，胸腔积液，白细胞减少症。第二次入院（2014年7月16日）：患者咳嗽咯痰再发加重，伴发热、胸闷气喘、眩晕心慌、阵发心前区不适等症状。复查胸部CT提示转移灶扩大。支气管镜检查示：气管分泌物多，抽吸治疗后减少。复查白细胞明显下降，予重组人粒细胞并地榆升白片、鲨肝醇升白。诊断同前，治疗以解痉平喘化痰、扶正、抗肿瘤、活血化瘀通络、改善心肺循环为主，辅以中药治疗。经治病情稳定后出院。第三次入院（2014年8月20日）：患者病情再发加重，查肿瘤标志物部分项升高，白细胞仍低，肺部CT示两肺多发转移瘤，复查血常规示感染，予强化抗感染治疗；诊疗大致同前。第四次入院（2014年10月06日）：患者病情进一步加重，伴头晕心慌、胃胀反酸等症状。体征：甲状腺3度肿大。查肺部CT甲状腺明显肿大，余同上。诊治大致同前。患者胸闷气喘、活动后加重，急查动脉血气分析，复查胸部CT均提示胸腔积液增多，予胸腔穿刺抽液术，后反复发热，查血象升高，给予强化抗感染及对症退热；经治病情稳定后出院。第五次入院（2014年11月13日）：患者病情明显加重，再行胸腔穿刺治疗。治疗大致同前；后逐渐出现胸闷气喘加重，端坐呼吸，不能平卧等症，病情较重，给予多索茶碱、地塞米松抗炎、解痉平喘，症状稍有缓解，仍反复发作。相继出现双下肢中度水肿，急查血像示感染加重，继续抗感染；查钾3.09mmol/L，予氯化钾针补钾；患方拒行ICU监护治疗。患者呼吸、循环系统等症状呈进行性加重，出现呼衰，心衰，给予甲泼尼龙针抗炎、呋塞米针利尿减轻心脏负荷；同时调整抗感染方案，停头孢孟多酯针，改美罗培南抗感染。2014年11月20日02：40患者突发呼吸困难、口唇紫绀，双侧瞳孔散大，四末不温，床边心电监测提示心率50次/min，呼吸10次/min，血氧50%～60%，急查血气分析提示pH：7.249，pCO2：63.0mmHg，pO2：47.3mmHg。建议气管插管、心肺复苏、积极抢救，患方要求放弃救治、拒绝一切抢救措施。当日03：20患者生命体征消失，瞳孔散大固定、对光反射消失，大动脉搏动消失，心电图呈一条直线，宣布临床死亡。

2.1.1低分化甲状腺癌（PDTC）甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤。根据某起源于滤泡细胞或滤泡旁细胞，可将原发性甲状腺癌分为滤泡上皮癌和髓样癌两类。而滤泡上皮癌又可分为分化型甲状腺癌（乳头状癌和滤泡状癌）和未分化癌。而低分化甲状腺癌（PDTC）即是介于两者之间的一种甲状腺滤泡细胞源性肿瘤。低分化甲状腺癌的恶性程度较高，易于发生复发和远处转移，按发生频率的高低依次为肺、骨骼和其他软组织。2.1.2低分化甲状腺癌的临床特点PDTC最常见的临床症状是较大的无痛性颈部肿瘤，且无压痛，肿瘤体积较大，出现肺转移时可出现呼吸困难和吞咽困难，侵犯神经时可出现声音嘶哑，大多数患者甲状腺功能正常。肺转移患者主要表现为咳嗽、咯痰、胸闷、气促、咯血丝痰、发热、乏力、消瘦、胸痛、两侧胸水等非特异性的肺部疾病表现。体征上可触及颈部肿块或甲状腺肿大，颈部、锁骨上或腋窝淋巴结肿大。血液检验：肝功异常，血白细胞减少。低分化癌在核素扫描时一般为冷结节，超声检查见大的、回声不均、边界不清的实性肿物。CT可用于检查浸润程度，常显示为浸润颈部周围组织的大肿块，肺和骨转移在诊断时也常见到。患者初期无肿瘤特异性症状，仅表现为甲状腺2度肿大，肺转移后即出现肺部相应症状（咳嗽咳痰，甚至胸闷，呼吸困难），后期表现为声音嘶哑，甲状腺功能均正常，白细胞持续低下等都是甲状腺癌的典型临床表现。

2.1.3低分化甲状腺癌的诊断甲状腺癌的诊断需借助甲状腺超声及甲状腺细胞穿刺活检（FNA）来初步筛查，病理诊断作为确诊甲状腺癌的金指标。而当前诊断甲状腺癌患者有无肺转移的常规手段是胸部CT扫描等，CT图像表现为中间弥漫性结节影，结节病灶常呈粟粒状、圆形或椭圆形，需同肺泡癌于粟粒性肺结核相鉴别。该患者经病理学证实为低分化甲状腺癌，诊断明确，结合肺部CT，可确诊甲状腺癌肺转移。

2.1.4低分化型甲状腺癌的治疗对于PDTC的治疗一直存在争议，缺乏统一的认识。目前，PDTC仍以手术治疗为主，并辅以其他治疗方式，甲状腺全切加合理的淋巴结清扫是低分化癌的首选治疗措施。对于不具备手术治疗条件者，可进行化疗和TSH抑制治疗等。治疗后，应定期复查，并加强随访力度，一旦发现复发应及时处理。专家建议低分化癌肺转移通常采用高剂量131I。131I治疗能部分消除低分化型甲状腺癌肺转移病灶，但对于治疗低分化甲状腺癌的有效率尚缺乏临床试验证据，且131I治疗甲状腺癌肺转移的不良反应有：血常规——暂时性骨髓抑制，表现为暂时性贫血，白细胞和血小板减少；肺功能——肺组织损伤如放射性肺炎和肺纤维化，引起肺功能的改变；唾液腺功能性损伤，故临床未得到推广及使用。

2.1.5关于低分化型甲状腺癌的文献复习研究表明低失分化甲状腺癌约占所有甲状腺癌的1.6%，尽管占甲状腺癌极少的一部分，但是每年死于甲状腺癌的约一半以上为低失分化甲状腺癌患者。虽然分化型甲状腺癌的发生率在逐年上升，但低失分化甲状腺癌的发生率却呈下降趋势。甲状腺癌的危险因素有：①性别因素：女性明显高于男性；②地理因素：夏威夷，菲律宾和冰岛是全世界甲状腺癌发病率高发的三个地区；③体质指数：已有研究表明，高BMI与一些癌症有关联，如食管腺癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤等，其也是甲状腺癌的危险因素；④碘摄入异常；⑤辐射。甲状腺未分化癌预后最差，而低分化癌的预后介于分化和未分化型之间，其中以髓样癌较多见，其次为淋巴瘤、嗜酸性滤泡状癌，较少见的有岛状癌、鳞状上皮癌、圆柱细胞癌、肉瘤、转移性癌等。此类甲状腺癌相对少见，预后与手术方式密切相关。不同类型的甲状腺癌术式亦不同。基于都灵共识的PDTC诊断标准必须符合如下诊断要点：①具备甲状腺滤泡细胞源性恶性肿瘤的一般特征，且具备岛状、梁状或实体状结构；②肿瘤细胞不具有典型的甲状腺乳头状癌的细胞学特征；③至少出现如下3种形态学特征之一：核扭曲、核分裂相＞3/10个高倍视野或坏死。颈部淋巴结转移是甲状腺癌的确诊征象。螺旋CT特别是多层螺旋CT能清楚显示甲状腺肿块、大小、形态、密度、边缘、对邻近组织器官的侵犯和颈部淋巴结转移等情况，对甲状腺癌的诊断及鉴别诊断具有较重要的临床意义。另有研究认为PDTC诊断标准主要依赖于病理科医师的主观判断，因此可能在做出诊断的过程中因病理医师的经验不同而存在差别。应用免疫组织化学、PCR等实验手段检测与PDTC发病相关分子标志物虽然客观，但至今仍缺乏特异性分子标志物而仅仅停留在模糊的鉴别诊断中。文献报道，PDTC最常见的临床症状是较大的无痛性颈部肿瘤，且无压痛，肿瘤体积较大时可出现呼吸困难和吞咽困难，侵犯神经时可出现声音嘶哑，大多数患者甲状腺功能正常。目前，PDTC仍以手术治疗为主，并辅以其他治疗方式；对于不具备手术治疗条件者，可进行化疗和TSH抑制治疗等。治疗后应定期复查，并加强随访力度，一旦发现复发应及时处理。

2.2.1未行甲状腺癌的早期筛查面对甲状腺癌的流行病学研究现状，早期筛查及早诊治，还是减少过度诊断、治疗，历来是甲状腺专科争论的焦点。甲状腺癌好发于中老年女性，患者56岁，女性，为甲状腺癌的高危人群，且未早期进行甲状腺癌的初步筛查，导致肿瘤细胞不停的生长繁殖，进一步发生肺转移，骨转移等多处病灶的转移，最终导致死亡终点事件的发生，给我们的启示是，甲状腺癌的初步筛查尤其重要，一旦出现甲状腺癌症状，临床高度怀疑甲状腺癌的患者，必须首先进行癌症的筛查，以免误诊、漏诊给患者带来不可逆的终点事件，甲状腺癌筛查获益的证据不多，需要更多前瞻性的研究支持。

2.2.2低分化甲状腺癌本身病变性质差，预后不良低分化癌的预后介于分化和未分化型之间，其中以髓样癌较多见。低分化癌的发生可能通过三种途径：①乳头状癌的部分去分化；②滤泡癌的部分去分化；③直接发生，不经过高分化癌阶段。低分化癌的发病机制向我们证明了2点：第一，甲状腺癌的早期筛查，早期诊断可以阻止或是减慢肿瘤细胞的恶化进展过程，即由高分化进展至低分化，从某方面来说低分化的结果是可以预防的；第二，肿瘤细胞由高分化进展至低分化是一个不可逆的过程，这就决定了它的恶性程度不可逆，恶性程度高。该患者发病后经病理学证实为低分化甲状腺癌，说明本例患者所患的是癌症中的癌症，恶性中的恶性，病理恶性程度高导致了最终的死亡终点事件。该患者年龄超过45岁，肿瘤体积较大，有坏死，高分裂活性，合并有肺、骨及淋巴结等多处转移，肺部转移可发生胸腔积液，肺部感染，甚至呼吸衰竭、循环衰竭，而单单呼吸衰竭，就可以导致死亡，且患者白细胞持续低下，影响到血液系统，表明患者预后欠佳，这提示医师重视甲状腺癌发病后的病灶转移情况，尤其是肺转移患者，以此提升疗效、促进病情转归、改善患者预后质量。

2.2.3该患者甲状腺癌的经典治疗方案未得以实施甲状腺癌治疗的经典方案是：手术＋甲状腺癌碘131治疗＋甲状腺激素抑制。而PDTC仍以手术治疗为主，并辅以其他治疗方式，甲状腺全切加合理的淋巴结清扫是低分化癌的首选治疗措施。手术治疗指征：第一，分化型甲状腺癌；第二，无远端多处转移者；该患者病理证实为低分化甲状腺癌，且发现已出现肺、骨等远端转移，故无手术指征。对于不具备手术治疗条件者，可进行化疗和TSH抑制治疗等，治疗后，应定期复查，并加强随访力度，一旦发现复发应及时处理。另专家建议低分化癌肺转移通常采用高剂量。该患者一经发现甲状腺癌，即发现有远端转移——肺转移、骨转移等，失去手术机会，也未进行化疗和TSH抑制治疗，而放射性碘治疗及外照射治疗因作用尚未完全明确而未施行，给临床医师的治疗带来困难，加之疾病末期，患者家属几乎采取的是一种“放弃治疗”，医师提出的各种治疗方案都被患者家属拒绝，依从性差，故临床仅给予肺转移灶并发症的对症处理，属于内科姑息疗法，治疗效果欠佳，病情逐渐恶化进展，导致死亡。综合诸多方面因素，甲状腺癌早期筛查的缺失，疾病本身的病变性质，患方的消极治疗态度，科学治疗方案的无法执行等多方面因素导致患者死亡事件的发生，提示我们要加强甲状腺癌的筛查，早期预防肿瘤的产生，防治肿瘤的远端转移，提高带瘤生存率，降低死亡事件的发生。