H型高血压：叶酸代谢能力基因多态性与H型高血压

H型高血压

我国成年高血压患者中有3/4是H型高血压（男性占91%，女性占60%），H型高血压更容易发生脑卒中（中风）。

H型高血压是中国特色的国家地区性疾病，是指伴有高Hcy的高血压患者，通常血液中的同型半胱氨酸（Hcy）≥10umol/L，45岁以上人群中，我国血浆Hcy水平高出美国40-50%。

当有高Hcy和高血压两种危险因素协同时，脑卒中（中风）的风险要比单独高血压患者提高10-28倍。

一种“坏”的氨基酸-同型半胱氨酸

同型半胱氨酸又叫血同型半胱氨酸，是人体血液中的一种物质，这种物质是一种含硫非必需氨基酸，主要来源于饮食中摄取的蛋氨酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的一个重要中间产物。具有血管损伤性，影响细胞的功能、蛋白质的合成与调控，进而影响几乎全身组织和器官，成为慢病健康风险 的重要指标之一。

人体内的Hcy是可以被代谢分解的，通常会保持在一个较低水平，当在某些因素的影响下，Hcy的分解出现异常，就会导致Hcy在体内蓄积，从而出现高同型半胱氨酸血症（HHcy），它是多种疾病的危险因子，可以增加心脑血管疾病的患病风险，如冠状动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中等，同时也可以引起肾脏疾病、肝脏疾病、认知障碍、老年性痴呆、先兆子痫、神经管畸形等等。目前，我国心血管疾病的死亡率居所有病因致病率的首位，其中高血压是导致心血管病发病和死亡的首要因素。

有专家认为当成年人Hcy高于10μmol/L就应该干预。研究显示，同型半胱氨酸每升高5μmol/L心脏病的发病率会增加32%~42%，冠脉事件（心绞痛或心梗）风险增加28%，中风（脑梗等）的概率增加59%~65%，其危害程度不亚于患者年龄、吸烟、嗜酒等危险因素。

人体内同型半胱氨酸的代谢途径

人体内同型半胱氨酸的代谢途径有两种：再甲基化途径（叶酸途径、甜菜碱途径）和转硫途径。

其中，叶酸途径是Hcy代谢中的重要过程，发生在全身各处细胞，大部分在亚甲基四氢叶酸还原酶的调控下，转化成甲硫氨酸，其中叶酸、维生素B12是酶的辅基，参与这个途径。还有一部分在胱硫醚β-合成酶的作用下，分解为无毒的胱硫醚，随尿液排出，其中维生素B6是Hcy转硫化的辅基。

如果代谢途径中的任何一种酶或其辅助因子的异常或缺乏，都可能造成Hcy代谢障碍，使血浆Hcy超标。对H型高血压一定要降低它的H，也就是降低同型半胱氨酸的水平，根据Hcy的代谢途径可通过增补叶酸、维生素B12、维生素B6干预血浆中的Hcy水平，进而达到降低患病风险的目的。

降压联合用药预防脑卒中

脑卒中（中风）是我国成人致死、致残的首要原因。它包括缺血性脑卒中（如脑血栓形成、脑栓塞等)和出血性卒中（如脑出血、蛛网膜下腔出血等）。人的一生中每5个人大约会有2个人罹患脑卒中，致残率远高于英美日等国家水平，缺血性脑卒中发病3个月内复发率约为10%，每5位死亡者中至少1人死于脑卒中，可谓“一人得病，拖垮全家”。

对于我国高血压患者普遍存在高同型半胱氨酸(Hcy)、低叶酸现象。而且，我国人群中属于亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因的677TT基因型频率高于其他国家人群，且基因多态性和频率在不同地区、种族中分布不同，北美和欧洲TT型人群携带率为10%-16%，而我国汉族人约为25%，并且从南到北呈现上升趋势。上述因素在血压增高的同时会大大增加脑卒中发生的危险。

目前无论有无心血管病的高血压患者，在降压治疗的基础上联合补充叶酸均可获益。在叶酸低水平的亚洲地区，补充叶酸>36个月、Hcy降低>20%，可降低脑卒中风险22%左右。有研究表明，H 型高血压患者血清中的Hcy水平每升高5μmol/L，出现卒中的概率会升高约60%，而通过采取有效的治疗措施降低患者血清中Hcy水平，则每降低35μmol/L，出现卒中的概率会下降24%左右。H型高血压具有显著的协同作用，是单独高血压罹患脑卒中风险的４倍。

影响叶酸代谢的因素

遗传和营养是影响叶酸代谢的两大因素。

（1）遗传因素：编码同型半胱氨酸代谢途径中的关键酶的基因（如MTHFR、CBS、MTRR）发生突变，引起相应的酶缺陷或活性下降，导致Hcy的升高。MTHFR C677T突变可导致MTHFR酶活性降低，CT、TT型酶活性为CC型的65%、30%，TT型人群的Hcy高出CC型人群20%-70%；MTHFR  A1298C 突变容易发生腔隙性脑卒中，复发性脑卒中更频繁，AC型和CC型人群酶活性降低。MTRR  A66G 与氧化型维生素B6有关，GG型活性低，Hcy比AA型人群高出40%。

（2）营养因素：同型半胱氨酸（Hcy）是叶酸代谢途径中的必需因子，它的缺乏原因有多种：蛋氨酸摄入过多，即动物蛋白摄入过多（男性尤甚）；维生素B6、B12及叶酸摄入不足，尤其以叶酸（维生素B9）摄入不足关系最为密切；肾功能不全、甲状腺功能减退等。

叶酸到底怎么吃？

普通人群的叶酸水平10.4~42.4nmol/L，我国高血压人群平均叶酸水平8.1μg/L，低于美国人群50%，使得我国高血压人群血液中Hcy的水平明显高于美国人群。

那么，既然我国人群本身叶酸水平这么低，这么匮乏，该如何才能达到身体所需叶酸的正常水平呢？叶酸到底应该怎么吃？有的人已经补充了叶酸，为什么同型半胱氨酸（Hcy）水平还没有明显降低呢？叶酸是不是吃的越多越好？

叶酸最初由肝脏分离出来，后来发现植物的绿叶中含量十分丰富，故名为叶酸，是水溶性维生素B族（B9），它广泛地存在于肉类、鲜果、蔬菜中，天然实物中获得的叶酸很难满足机体所需，所以叶酸缺乏的高危人群，建议体外补充叶酸或强化食物等，对于MTHFR基因C667T（rs1801133）和A1298C（rs1801131）基因突变患者，需要加大叶酸的用量，或者换用疗效更好的活性叶酸，但是未发生突变的患者，普通叶酸和活性叶酸的效果一样。

除基因突变影响外，如果合并甜菜碱、维生素B12和维生素B6等多种营养素不足，单纯增补叶酸很难将同型半胱氨酸降到正常水平。

虽然叶酸具有较高的安全性，但长期大剂量（1000ug/天）补充会增加肾脏的负担。

H型高血压的临床诊断

临床进行Hcy、叶酸、维生素B12、叶酸代谢基因四项检查，明确高同型半胱氨酸(Hcy)的原因，有助于制定个性化精准补充治疗方案。需要患者进行空腹采血，采血前一天不饮酒、不进食油腻食物，晚八点后不再进食。有条件的一定要进行叶酸代谢能力的基因检测,以更好地指导临床用药。

叶酸代谢能力的基因多态性

H型高血压或高同型半胱氨酸血症患者，通过叶酸代谢基因检测和营养素水平检测，进行降压治疗和精准营养干预，可达到降低脑卒中新发或复发的风险。

叶酸代谢能力适用人群

叶酸代谢能力基因检测常用样本类型

叶酸代谢能力基因检测流程

H型高血压治疗方法总结

（1）生活方式干预：戒烟、戒酒、合理膳食、增加运动量，有助于降低Hcy水平。

（2）药物治疗：降压联合补充叶酸；能耐受的高血压患者推荐含有叶酸的固定复方制剂降压药物；如果固定复方制剂使用后血压不能达标，可以联合使用其他种类的降压药。精准补充：根据MTHFR、MTRR基因检测结果结合维生素B族、胆碱、甜菜碱等制定个性化精准增补方案。有研究表明，MTFHR rs1801133（C677T，Ala222Val）位点TT型服用0.8mg/d和CC型、CT型服用0.4mg/d叶酸的H型高血压患者，治疗后的血压及血清Hcy水平优于治疗前，且TT型患者的血压及血清Hcy水平最优。

（3）饮食调整：推荐尽可能多的摄入富含叶酸的食物（绿叶蔬菜、水果、糙米、全麦等粗粮、动物肝脏和肾脏等），因为正常膳食很难摄入每天0.4mg以上的叶酸。适当限制动物蛋白的摄入量，少吃红肉、白肉、豆类、海产品等，这些食物富含甲硫氨酸，进入人体后会转化为同型半胱氨酸。

结语

在我国成年高血压患者中，大部分是H型高血压（男性占 91%，女性占60%)，也叫同型半胱氨酸（Hcy）升高型高血压。主要原因是维生素B6、B12及叶酸摄入不足，尤以叶酸摄入不足导致的同型半胱氨酸生物合成障碍为主，与遗传基因密切有关。我国人群叶酸基因异常携带率约为25%，远高于西方国家10%-16%的水平。亚甲基四氢叶酸还原酶基因型（MTHFR）变异携带者血中同型半胱氨酸水平是正常基因型的两倍。MTHFR是Hcy在人体内代谢途径中的关键酶，其含量不足或活性下降将直接导致同型半胱氨酸在体内的蓄积，引起高同型半胱氨酸血症状。这种基因型患者叶酸水平低，并与脑卒中的发生呈显著相关，患有H 型高血压时，中风发生率比正常人高25到30倍。如果您是高同型半胱氨酸患者，且在医生指导下服用药物仍然不能降低，建议您做一份叶酸基因检测，查找疾病原因，便于针对性的治疗。